IgA肾病是最常见的原发性肾小球肾炎，也是全球慢性肾脏疾病（CKD）和肾衰竭的主要原因。诊断后尽快进行风险评估对临床管理和新疗法的开发都具有重要作用。

目前对IgA肾病进展风险评估的相关研究随访时间较短，结果并不准确。最近研究的一个重点是确定替代终点，以预测长期临床结果。蛋白尿减少最近已被监管机构认定为IgA肾病“合理可能”的替代终点。但仍存在一些未解决的问题，首先是这种短期蛋白尿和eGFR数据在多大程度上可预测IgA肾病患者的eGFR长期损失率和肾衰竭风险；其次是找出与减缓eGFR下降速度相关联的蛋白尿减少的程度，以实现阻止患者一生进展为肾衰竭的效果。根据KDIGO 2021肾小球疾病管理临床实践指南，将蛋白尿减少至<1 g/天被认为是IgA肾病患者的“合理治疗目标”。然而，对于蛋白尿<1 g/天的患者的长期预后还需要更好地了解。

为了解决这些问题，本研究纳入英国国家罕见肾病登记处(RaDaR)的IgA肾病患者的临床数据，分析了IgA肾病患者特征和临床结局，并根据诊断时的年龄描述了疾病进展的负担，以深入了解在lgA肾病患者一生中预防肾衰竭所需的蛋白尿变化幅度和eGFR损失率。阐明蛋白尿、eGFR斜率和肾衰竭终生风险之间的关系。

研究方法

这项回顾性队列分析对英国国家罕见肾病登记处(RaDaR)的IgA肾病数据(2299名成人，140名儿童)进行分析。入选的患者经活检证实为IgA肾病，且蛋白尿>0.5 g/天或eGFR <60 mL/min/1.73m²。排除所有形式的继发性IgA肾病。

计算肾脏生存时间，从基线到第一次出现肾衰竭事件，任何原因导致的死亡，或无事件的随访结束。采用Kaplan-Meier和Cox回归分析肾脏存活率。使用线性回归计算年化eGFR斜率，通过患者每3个月随访期间的平均eGFR值拟合一条直线。计算总随访时间和基线后6-30个月的斜率。采用随机截距和斜率的线性混合模型估计eGFR斜率。使用线性混合模型分析eGFR斜率与蛋白尿的对数(变化百分比)之间的关系。

研究结果

➤患者特征、临床结局和终生肾衰竭风险

全分析人群包括2299名成人，140名儿童。中位随访时间为5.9年，50%的患者在研究期间出现肾衰竭或死亡。平均肾脏存活时间(95% CI)为11.4年(10.5年，12.5年)，其中肾衰竭/死亡的平均年龄为48岁，儿童确诊患者首次发生事件(死亡、透析、肾移植或eGFR＜15ml/min/1.73m²)的中位（Q1、Q3）时间是成人的两倍多（10.2岁[6.1、16.1.1]和4.3岁[1.8、9.3]）（表1）。

表1 诊断时的人口学和临床特征以及随访期间的临床结果

儿童与成人患者的Kaplan-Meier生存分析显示，诊断年龄<18岁的患者的中位肾脏生存期明显长于成人(Logrank p<0.001)(图1A)。

成人诊断时的中位(IQR)年龄从2013年的40(30,50)岁增加到2020年的45(36,57)岁(图1B)，每年显著增加0.7岁(0.2-1.1)，p=0.002。2013年之前的数据可能由于RaDaR招募日期的原因存在生存偏倚。虽然患者数量较少，但儿科患者诊断的中位年龄保持相对稳定(图1B)。2006年至2020年期间，成人和儿科患者诊断时的中位eGFR保持相对稳定(图1C, 1D)。

图1 全分析人群的结局和特征:(A)成人与儿童患者肾衰竭/死亡事件发生时间的KaplanMeier生存曲线。(B)成人和儿科患者的诊断年龄按10年划分。虚线表示IgA肾病患者进入RaDaR的第一年(2013年)。(C)成年患者诊断时按年划分的eGFR。(D)儿科患者诊断时按年划分的eGFR。

➤蛋白尿与肾衰竭的关系

考虑到总随访期间的时间平均蛋白尿，该分析表明，30%的时间平均蛋白尿量为0.44至<0.88 g/g（50-<100 mg/mmol）的患者，以及约20%的时间平均蛋白尿量<0.44 g/g的患者，在10年内发生了肾衰竭（表2）。计算0-24个月内的时间平均蛋白尿量显示出类似的结果。Kaplan-Meier分析表明，在15年的随访期内，时间平均蛋白尿量为0.44至<0.88 g/g的患者肾脏存活率几乎下降了一半。

表2 蛋白尿分析的临床结果

➤具有随机对照试验(RCT)代表性的第4类人群的临床结局

研究者将典型的3期随机对照试验的人群作为第4类人群进行分析，纳入的患者年龄≥18岁，基线UPCR≥0.88 g/g(相当于蛋白质排泄≥1 g/天)，eGFR≥30 mL/min/1.73m2，从而排除了通常认为不属于高风险的患者。这一人群被用来确定蛋白尿的变化如何与近期和长期eGFR损失率和肾脏存活率的相关性。在第4类人群中，通过比较6-24个月内的时间平均蛋白尿量（表示完整的随机对照试验持续时间）和6-12个月内的时间平均蛋白尿量（表示中期分析），比较了肾脏存活率和eGFR损失率。

结果发现，相较于较低的时间平均蛋白尿水平，当时间平均蛋白尿≥1.76 g/g时，无论是在6-12个月还是6-24个月内，中位肾脏存活率显著降低（p<0.001，图2)。

图2 第4类人群肾衰竭/死亡事件时间的Kaplan-Meier生存曲线

蛋白尿的减少与eGFR损失率降低有关。据估计，时间平均蛋白尿减少40%和60%，可以将6-30个月内eGFR损失率从5.5 mL/min/1.73m²/年分别降至4.5和3.7 mL/min/1.73m²/年（图3A）。当在6–24个月内测量蛋白尿时，评估蛋白尿的减少和eGFR损失的总比率关系，也得到了类似的结果（图3B）。且蛋白尿水平每下降10%与肾衰竭/死亡的风险降低有关，风险比为0.89（0.87-0.92）（图3C）。随着eGFR损失率（6-30个月）的增加，5年肾脏存活率降低（图3D）。

图3 第4类人群的森林图(A) 6-12个月时平均蛋白尿与6-30个月eGFR斜率的百分比变化。(B) 6-24个月时间平均蛋白尿与总eGFR斜率的百分比变化。(C) 6-24个月时间平均蛋白尿百分比变化与肾衰竭/死亡事件的危险比。(D) 6-30个月eGFR斜率与5年肾脏存活率。

研究结论

这个大型IgA肾病队列的结果发现，几乎所有患者在其一生中均可能进展为肾衰竭。与诊断时的年龄或eGFR无关。且较高的时间平均蛋白尿和eGFR斜率与更快进展为肾衰竭相关。值得注意的是，传统上被认为是“低风险”的患者，即蛋白尿<0.88 g/g (<100 mg/mmol)，在10年内肾衰竭的发生率很高。

参考文献：Pitcher D, Braddon F, Hendry B, et al. Long-Term Outcomes in IgA Nephropathy[J]. Clin J Am Soc Nephrol . 2023 Apr 13.