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甲氨蝶呤（MTX）是一种叶酸拮抗剂，最早用于抗癌，现广泛用于治疗类风湿关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病，并已成为类风湿关节炎的首选治疗药物。然而，MTX有肝肾毒性、骨髓抑制、胃肠道不适等副作用，临床上MTX诱发肝损伤的发生率达到近70%，但因此死亡的病例较少见。

本文将介绍由日本福岛红十字医院学者报道的一例类风湿关节炎（RA）患者接受MTX治疗13年后因肝衰竭死亡的病例。学者通过分析这一病例的死因，提出预防这种肝损伤进展的方法。

病例简介

一位54岁的女性因多发性关节炎就诊。有银屑病病史，但首次就诊时未见皮疹。体型肥胖（体重指数29.7kg/m²），还合并2型糖尿病（T2DM）和高血压。每天抽烟15支，不饮酒。其关节炎的临床特征，如病变的对称分布、X线和超声表现与RA相似（图1）。

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图1 患者左手的X线和超声检查结果

实验室检查显示，类风湿因子和抗环瓜氨酸肽抗体均为阴性。因此，患者被诊断为血清阴性RA。

关节炎治疗过程

初始治疗给予每周8mg甲氨蝶呤，但疗效不佳，关节炎并未改善。因此增加静脉注射英夫利西单抗3mg/kg，每天1次，持续2-8周。经上述治疗，多发性关节炎病情控制良好，但在英夫利西单抗治疗结束后复发，遂改为每周皮下注射依那西普50mg。

慢性肝损伤出现

在患者服用MTX治疗9年后，观察到其血小板计数（PLT）逐渐下降，从最初的15.4×10⁴/μL降至6.1×10⁴/μL（图2）。回顾病程发现，MTX治疗4年后患者的PLT就已经开始下降，并逐渐进一步降低。肝功能基本正常（谷草转氨酶[AST]/谷丙转氨酶[ALT]=52/39U/L），但有面部蜘蛛痣和手掌红斑。此外，上腹部触诊及肿大肝脏。基于血小板相关免疫球蛋白G阴性结果和这些临床表现，明确患者出现慢性肝损伤，并导致血小板减少。

肝活检显示，脂肪变性、炎症、纤维化、肝细胞膨大、Mallory-Denk小体和细胞周围纤维化。基于这些组织病理学特征，患者被诊断为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

追查肝损伤病因

检测显示，抗核抗体和抗线粒体抗体均为阴性。基于患者的临床病程和组织学特征，MTX被认为是NASH样肝损伤最可能的原因。此外，推测肥胖和T2DM可能会加重肝损伤。

调整治疗

确定肝损伤病因后，首先将MTX从8mg逐渐减至4mg，以预防RA复发，并严格控制患者体重。然而，肥胖和T2DM未得到控制，患者糖化血红蛋白（HbA1c）水平在12.0%-5.2%之间波动。随着患者的PLT和FIB-4指数不再降低，停用了MTX。截至当时，患者已经在13年的治疗中使用了4050mg的甲氨喋呤。

MTX停药后，又将依那西普换为静脉注射托珠单抗8mg/kg，持续4周。但之后，患者的多发性关节炎恶化，银屑病皮疹短暂出现。因此将托珠单抗换为皮下注射戈利木单抗100mg。经上述调整，在一段时间内患者的RA病情得以适度控制。然而，FIB-4指数并未改善。

恶化至肝衰竭死亡

患者去世前1年进行的腹部超声显示慢性肝病，高度疑似肝硬化，伴有脂肪改变和脾肿大。未见腹水或胸腔积液。此后，患者卧床不起，病情急转直下，并开始出现脂肪泻和少尿。由救护车紧急送医，实验室检查显示贫血（血红蛋白9.1g/dL），血小板减少（PLT，6×104/μL），高胆红素血症（总胆红素，6.7mg/dL；直接胆红素，4.0mg/dL）。

高、低密度脂蛋白胆固醇分别为15mg/dL、21mg/dL，HbA1c为5.0%，均异常低。血氨水平高至151μg/dL，这一结果提示患者处于肝衰竭晚期。CT显示肝萎缩，严重脂肪变性和大量腹水；肝脏轮廓不清。最终在住院2天后，患者死于肝衰竭。

病例结论

学者分析导致患者死亡的原因可能有三种：其一，在确诊NASH样肝损伤4年后才停用MTX。在此期间可能已经发生了不可逆的肝损伤进展，建议对于MTX引起肝损伤的患者应立即停用MTX。其二，肥胖和T2DM控制不佳。肥胖和T2DM通过胰岛素抵抗与代谢性NASH的发生和恶化相关，建议严格控制代谢综合征。其三，患者在肝损伤恶化后才被确诊，存在诊断延误的问题。学者表示，常规肝功能检查（如AST/ALT）无法诊断MTX引起的慢性肝损伤，因为数据几乎正常。建议使用FIB-4指数检测MTX相关NASH。

最后，学者强调，在为RA患者开处甲氨蝶呤时应谨慎，特别是对于伴有可能加重MTX相关NASH的潜在代谢综合征的患者。如发现患者有肝损伤，应尽快停用MTX，且必须严格控制代谢综合征。

参考文献：

1.朱露林,张奇,刘梦琴,等. 中药及天然药物对甲氨蝶呤致肝损伤保护作用的研究进展[J]. 中国中药杂志,2021,46(7):1727-1737. DOI:10.19540/j.cnki.cjcmm.20201224.601.

2.Miyata M, Ishiwata S, Kuroda M, et al. Hepatic failure in a patient with rheumatoid arthritis treated with methotrexate: A case report[J]. Medicine (Baltimore). 2023 Jan 27;102(4):e32711. doi: 10.1097/MD.0000000000032711. PMID: 36705384; PMCID: PMC9875947.