尽管儿童急性髓系白血病（AML）的治疗取得了显著进展，但AML患儿的预后结局仍不理想，尤其是高危AML患儿。如果条件允许，高危AML患儿应当接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。仅有25%–35%的患者具有人类白细胞抗原（HLA）相合的同胞供者。没有匹配同胞供者（MSD）的患者，只能考虑其他移植来源，比如脐带血、无关供者和单倍体相合供者。单倍体相合造血干细胞移植（haplo-HSCT）的巨大优势，在于较易获取移植以及移植后过继性免疫治疗的供者。随着移植物处理技术和移植物抗宿主病（GVHD）预防治疗的进步，接受替代供者移植患者的预后，不逊于接受匹配同胞供者或HLA相合无关供者移植的患者。haplo-HSCT在高危AML患儿中的疗效数据较少。因此，北京大学人民医院黄晓军教授和程翼飞教授团队开展了一项单中心回顾性研究，分析了接受未经处理的haplo-HSCT的高危AML患儿的预后结局以及相关危险因素。

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研究方法

该研究纳入了2015年1月6日-2021年12月27日于北京大学人民医院接受首次haplo-HSCT的200例高危AML患儿。高危AML特征包括，①细胞遗传学或分子学不良特征：-5/5q-、-7、3q异常、12p异常、NUP98重排、t(6; 9)(p22; q34)/DEK::NUP214、t(9; 22)(q34; q11)/BCR::ABL1、t(16; 21)(p11; q22)/FUS::ERG、inv(16)(p13; q24)/CBFA2T3::GLIS2、KMT2A重排但不包括t(9; 11)(p12; q23)/KMT2A::MLLT3、不伴NPM1突变的FLT3-ITD和复杂核型；②难治性AML；③复发性AML；④治疗相关AML（t-AML）或骨髓增生异常综合征（MDS）转化的AML；⑤非唐氏综合症相关急性巨核细胞白血病（non-DS-AMKL）。纳入的患儿接受了改良白消安/环磷酰胺+抗胸腺细胞球蛋白（ATG）的预处理方案，该方案具体为阿糖胞苷（4g/m²×2天，第-10至-9天）、白消安（3.2mg/kg×3天，第-8至-6天静注）、环磷酰胺（1.8g/m²×2天，第-5至-4天）、司莫司汀（250mg/m²，第-3天口服1次）和ATG（2.5mg/kg×4天，第-5至-2天）。

研究结果

患者临床特征

该回顾性研究共纳入了200例高危AML患儿。所有患儿确诊时中位年龄为10（范围：1-18）岁，其中男性占54.0%。在HSCT后存活的患儿中，从确诊至移植的中位时间为5.2（范围：2.0-86.6）个月，中位随访时间为49.6（范围：0.9-98.8）个月。不同AML高危亚型之间存在重叠，高危细胞遗传学特征、复发/难治性AML、继发性AML和non-DS-AMKL的患儿分别有93、102、23和19例。所有患儿的基线特征见表1。

表1.所有患儿的临床基线特征

植入率和GVHD发生率

2例患儿血小板植入失败，其中1例在移植后第27天死于颅内感染，另1例在移植后第42天因疾病复发停止治疗。所有患儿（n=200）均实现了中性粒细胞植入，从移植至植入的中位时间为12（范围：8-32）天；198例患儿实现了血小板植入，中位时间为13（范围：7-120）天。

在所有患儿（n=200）中，移植后第100天的II-IV级和III-IV级急性GVHD（aGVHD）的累积发生率分别为41.1%±3.5%（95%CI：34.2%-47.9%）和9.5%±2.1%（95%CI：6.0%-14.1%）。截至最后一次随访，193例患儿在HSCT后存活时间超过100天，4年慢性GVHD（cGVHD）累积发生率为56.1%±4.0%（95%CI：48.0%-63.4%），中-重度cGVHD累积发生率为27.3%±3.6%（95%CI：20.6%-34.5%）。

长期生存结果

截至最后一次随访（2023年3月31日），62例患儿复发，HSCT后至复发的中位时间为8.15（范围：1.0-46.3）个月；其中57例患儿为血液学复发，2例为髓外复发，3例髓外复发后出现了血液学复发。随访期间，53例患者因复发（n=43）或非复发事件（n=10）死亡；在死于非复发事件的患儿（n=10）中，4例死于感染、4例死于aGVHD和2例死于弥漫性肺泡出血。在所有患儿（n=200）中，4年总生存（OS）率、无事件生存（EFS）率和累积复发率（CIR）分别为71.9%±3.3%（95%CI：65.4%-78.4%）、62.3%±3.6%（95%CI：55.2%-69.4%）和32.4%±3.5%（95%CI：25.7%–39.2%）。所有患儿的OS、EFS和CIR结果见图1。

图1.所有患儿的OS（A）、EFS（B）和CIR（C）结果

单因素分析结果表明，年龄<10岁、HSCT前未达到完全缓解（CR）、HSCT前微小残留疾病（MRD）阳性、第二次诱导治疗后未达到CR和non-DS-AMKL是OS的显著危险因素；HSCT前未达到CR、HSCT前MRD阳性和non-DS-AMKL是EFS的重要危险因素；HSCT前MRD阳性和non-DS-AMKL是CIR的重要危险因素。多因素分析结果表明，HSCT前MRD阳性和non-DS-AMKL是OS、EFS和CIR的独立危险因素；此外，HSCT前未达到CR与OS显著相关。多因素分析结果见表2。

表2.与所有患儿单倍体移植后长期生存相关的多因素分析结果

研究结论

该回顾性研究表明，接受单倍体相合造血干细胞移植的高危AML患儿的预后结局良好，且移植相关死亡率在可接受范围。此外，移植前微小残留疾病状态与高危AML患儿的生存和复发显著相关。在所有高危AML亚型中，非唐氏综合症相关急性巨核细胞白血病患儿的预后最差，即使接受单倍体移植，预后也未获得显著改善，该类患者迫切需要新的治疗手段。