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2023年1月19日-21日，美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI 2023）将于旧金山召开，ASCO GI是消化系统肿瘤领域备受瞩目的专业会议，旨在交流胃肠道肿瘤预防、诊断和多学科治疗方面的最新研究和学术思想。

Claudins蛋白家族是组成紧密连接必不可少的骨架蛋白，其中Claudin18.2（CLDN18.2）已成为近年来消化系统肿瘤研究的热门靶点，CLDN18.2通常表达于胃粘膜紧密连接处，但在胃癌、胃食管交界处（GEJ）癌、胰腺癌和胆道癌中也有表达。本次大会中，我国中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队、北京大学肿瘤医院沈琳教授团队和同济大学附属东方医院李进教授团队均汇报了他们在抗CLDN18.2治疗领域的研究进展，医脉通编辑整理如下。

CMG901的1A期剂量递增多中心试验探索

中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队

研究背景

CMG901是一种抗CLDN18.2的抗体药物偶联物（ADC），临床前研究显示其可通过单甲基奥瑞他汀E（MMAE）介导的细胞毒性与旁观者效应，以及抗体依赖性细胞毒性和补体依赖性细胞毒性共同发挥抗肿瘤效应。在此，研究者汇报了一项1A期研究，评估了CMG901在实体瘤患者中的应用。

研究方法

研究的纳入标准为标准治疗难治和/或不耐受型患者，研究者使用改进的3+3（i3+3）剂量递增设计对CMG901的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性进行了评估。CMG901的用药剂量为0.3、0.6、1.2、1.8、2.2、2.6、3.0和3.4 mg/kg，d1，Q3W。研究的主要终点为安全性和耐受性，主要疗效终点为基于RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），研究设计如图1所示。

图1 研究设计

研究结果

截至2022年8月4日，研究共纳入13例胃癌/GEJ癌和14例胰腺癌患者，患者基线如表1所示，患者中位既往治疗线数为2。

表1 患者基线情况

安全性分析显示，≥3级药物相关不良事件（AE）的发生率为11.1%，未发生4级或5级药物相关AE，药物相关严重AE的发生率为7.4%，未发生药物相关性死亡。患者未达最大耐受剂量（MTD）。在CLDN18.2阳性胃癌/GEJ癌患者中，ORR和DCR分别为75.0%和100%，其中2.6、3.0和3.4 mg/kg Q3W剂量队列的患者ORR为100%。中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）均未达到。

研究结论

对于CLDN18.2阳性胃癌/GEJ癌患者，CMG901耐受性良好具有可期待的临床疗效。纳入更多癌种的1b期剂量扩展试验正在入组中，关键性II期和III期临床试验将于后续开展。

Q-1802的首次人体I期研究评估

北京大学肿瘤医院沈琳教授团队

研究背景

Q-1802是一种人源化双特异性抗体，可同时靶向肿瘤特异性抗原CLDN18.2和免疫检查点PD-L1。Q-1802的抗肿瘤机制如图2所示，其单药剂量递增研究已在中国完成，剂量扩展研究已入组17例晚期胃腺癌、胰腺癌、胆道癌患者。

图2 Q-1802的作用机制

研究方法

这是Q-1802的首次人体试验（FIH），该研究为1a/1b期、多中心、开放标签、单臂、剂量递增和剂量扩展研究，旨在20-30例标准治疗失败的耐药/难治性晚期或转移性实体瘤成年患者中评估Q-1802单药疗法的安全性、耐受性、PK/PD概况和初步疗效。在剂量递增阶段（1a期），加速滴定后采用3+3设计来评估Q-1802的安全性和耐受性（剂量范围0.1 mg/kg至20 mg/kg）；并确定MTD。Q-1802在剂量限制毒性（DLT）观察期给药，随后是Q2W治疗方案。在剂量扩展阶段（1b期），将选择一到两个剂量组招募9-23例患者，每组包括3例CLDN18.2阴性患者和6例CLDN18.2阳性患者。Q-1802每两周给药一次，14天为一个治疗周期。

研究结果

截至2022年9月20日，共有29例患者（中位年龄57.0岁；大多数患者既往接受过≥3种治疗方案）入组（包括1a期进行DLT评估的12例患者和1b期的17例患者）。最常见的肿瘤类型是胃肠道肿瘤。Q-1802在高达20 mg/kg的剂量下未观察到DLT。治疗中出现的AE大多为1-2级。最常见的治疗相关不良事件（TRAE）是胃肠道反应（89.7%,26/29），包括恶心18/29（62.1%）、呕吐18/29（62.1%）、腹痛8/29（27.6%），胃食管反流病7/29（24.1%）。3级TRAE发生率为7/29（24.1%），包括恶心、呕吐在内的胃肠道疾病发生率最高，为10.3%（3/29）。只有一例出现4级AE，为低钠血症，有长期服用利尿剂史。未报告因研究相关治疗而死亡的病例。7例患者发生免疫相关不良事件（irAE），包括甲状腺功能异常、疲劳、皮疹、关节炎。大多数irAEs为1-2级。在剂量扩展阶段CLDN18.2表达阳性的的9例胃肠道肿瘤患者中，具有可测量的病变，并且至少接受过一次治疗后肿瘤评估（根据RECIST1.1），其中2例患者达到部分缓解，4例达到疾病稳定。

研究结论

目前I期研究的中期数据表明，Q-1802在高达20 mg/kg的剂量下具有出色的初步安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性。剂量扩展研究仍在进行中。

AB011单药或联合化疗治疗的多中心I期研究探索

同济大学附属东方医院李进教授团队

研究背景

AB011是一种人源化的抗CLDN18.2单克隆抗体，临床前研究显示，AB011与细胞毒性药物可发挥协同抗肿瘤效应。多中心开放标签I期AB011-ST-01研究评估了AB011单药治疗及联合化疗在晚期实体瘤中的安全性和初步疗效，在此，研究者汇报了该研究的初步数据。

研究方法

研究分为AB011单药治疗（第1部分）和AB011联合卡培他滨+奥沙利铂（CAPOX）化疗（第2部分）两部分。其中第1部分的纳入标准为CLDN18.2阳性的难治性晚期胃腺癌/GEJ腺癌和胰腺癌患者，在剂量递增阶段，研究使用i3+3设计对1 mg/kg至30 mg/kg的AB011剂量水平进行了探索，在剂量扩展阶段，研究进一步评估了20mg/kg和30mg/kg两个剂量水平。第2部分的纳入标准为具有可测量病变且CLDN18.2阳性的晚期胃腺癌/GEJ腺癌患者，研究采用3+3设计探索了20mg/kg和30mg/kg两个剂量水平在患者一线治疗中的应用。

研究结果

第1部分

剂量递增阶段共纳入14例患者，剂量扩大阶段共纳入21例患者（10例为20 mg/kg，11例为30 mg/kg），其中26例胃腺癌/GEJ腺癌患者，9例胰腺癌患者，77.1%的患者既往接受过≥2次治疗，患者基线如表1所示。

表1 第1部分的患者基线情况

表1.png

安全性分析显示，大多数TRAE为1-2级，8例患者出现3级TRAE，1例患者出现DLT，为3级呼吸困难。在20例病灶可测量且至少进行了一次肿瘤评估的患者中，12例患者病情得到控制，1例胃腺癌患者被评估为CR。

第2部分

共24例胃腺癌/GEJ腺癌患者接受了AB011联合CAPOX治疗，患者基线如表2所示。

表2 第2部分的患者基线情况

表2.png

安全性分析显示，14例患者发生≥3级TRAE，包括中性粒细胞计数减少、贫血、低蛋白血症、恶心和呕吐，未发生DLT或TRAE导致的治疗中断或死亡。在20 mg/kg组的13例可评估的患者中，8例实现部分缓解（PR）；在30 mg/kg组的10例可评估的患者中，7例实现PR。所有患者的ORR和DCR分别为65.2%和100%，患者的肿瘤缓解详情如图3所示。

图3 患者的肿瘤缓解情况

研究结论

对于胃腺癌/GEJ腺癌和胰腺癌患者，AB011单药治疗和ABO11联合化疗安全且可耐受。AB011联合CAPOX化疗作为胃腺癌/GEJ腺癌患者的一线治疗显示出初步的临床获益，数据显示20 mg/kg和30 mg/kg剂量的安全性和初步疗效不存在显著差异。