随着新一代蛋白酶体抑制剂（PI）、新一代免疫调节剂（IMiDs）、CD38单抗和核输出蛋白抑制剂等新药的问世，以及三/四联方案在随机临床试验中显示出强效活性，首次复发多发性骨髓瘤（MM）患者的治疗选择变得更加多样化，同时也越来越富有挑战性。本文将探讨首次复发MM患者的优化治疗选择，并特邀中国医科大学附属盛京医院廖爱军教授进行点评，具体内容如下。

[[[expert-person]]]

首次复发时机尤为重要，综合考虑选择治疗方案

随着新药的不断涌现和一线自体造血干细胞移植（ASCT）的广泛应用，MM患者总生存期（OS）显著改善，但MM仍不可治愈，患者终将面临复发。MM复发次数越多，患者无进展生存期（PFS）和复发后的生存时间越短。治疗线数的增加会加重耐药，多线复发患者的治疗面临着更大挑战。且部分患者因各种原因可能仅有两次机会接受抗MM治疗。因此，早期干预对MM患者至关重要，恰当的治疗可使首次复发患者获得最大程度的缓解，同时延长PFS，这也是其治疗目标所在¹。

首次复发MM患者的治疗选择需综合考虑多种因素：（1）治疗相关因素，包括一线诱导治疗方案、首次缓解质量和持续时间、一线治疗相关毒性、是否接受过ASCT以及患者在复发/进展时是否处于维持阶段；（2）疾病相关因素，包括疾病表现和进展速度；（3）患者相关因素，包括器官功能、年龄和体能状态等²。

首次复发后应首先评估是否适合行ASCT¹，适合移植者若从未接受过移植或一线移植联合维持后缓解持续时间超过2年，首次复发时应考虑将ASCT作为挽救性治疗的一部分。再诱导治疗方案选择应充分评估患者在一线治疗期间药物暴露和可能存在的耐药或难治情况，尽可能选用新一代、新机制药物进行联合治疗，由于来那度胺常被用于一线维持治疗，较多患者在其维持期间发生疾病进展，因此将患者分为来那度胺难治/非难治两组有助于首次挽救治疗方案的选择（图1）；同时，治疗方案需考虑患者首次缓解持续的时间，如6个月内复发应换用与复发前不同作用机制的药物组成方案，6个月以上复发可考虑重复先前治疗方案，也可换用不同作用机制药物³。

图1 首次复发MM治疗路径⁴

新药联合方案改善患者生存，前线应用助力早期获益

首次复发MM的治疗方案应根据患者既往耐药情况、体能状态以及复发部位等进行选择，可选用含PI（卡非佐米、伊沙佐米、硼替佐米）、IMiDs（泊马度胺、来那度胺）、CD38单抗以及核输出蛋白抑制剂（塞利尼索）等的3~4药联合化疗方案。再次获得部分缓解（PR）及以上疗效且有冻存自体干细胞者，可行挽救性ASCT。

卡非佐米作为新一代PI，已在我国获批用于复发难治（RR）MM患者的治疗。ASPIRE研究⁵显示，在Rd方案基础上联合卡非佐米（KRd）可显著改善RRMM患者中位PFS（26.3个月 vs 17.6个月）和OS（48.3个月 vs 40.4个月），且在首次复发患者中也观察到一致获益，与Rd治疗相比，接受KRd治疗患者中位OS延长了11.4个月（47.3个月 vs 35.9个月）。对于适合移植患者，一项基于EBMT注册系统的回顾性多中心研究⁶显示，二线KRd方案序贯第二次ASCT可作为首次复发MM患者的有效治疗策略，ASCT前患者总缓解率（ORR）为96%，ASCT后达100%（图2），中位随访36.7个月时，中位PFS为29.5个月，中位OS未达到。

*K：卡非佐米，R：来那度胺，d：地塞米松

图2 二线KRd序贯第二次ASCT治疗患者ORR

对于来那度胺耐药的首次复发患者可选择基于新一代IMiDs泊马度胺的方案，EMN011/HOVON114研究⁷显示，KPd治疗首次复发MM患者的中位PFS达26个月，且细胞遗传学高危患者OS与总人群间无显著差异。OPTIMISMM研究⁸结果也显示，在首次复发时接受PVd治疗的所有患者中，PFS和ORR均较接受Vd治疗的患者显著改善；对于来那度胺难治患者，PVd方案也较Vd方案明显提高患者缓解（ORR 85.9% vs 50.8%）和生存（中位PFS 17.8个月 vs 9.5个月）获益（图3）。

*P：泊马度胺，V：硼替佐米

图3 OPTIMISMM研究中来那度胺难治（A）/非难治（B）首次复发患者PFS

CD38单抗联合方案也在首次复发MM中显示出优异疗效。CASTOR研究⁹显示，在Vd基础上联合达雷妥尤单抗（DVd）可提高首次复发患者ORR（91.6% vs 74.3%）和微小残留病（MRD）阴性率（20.5% vs 2.7%），显著延长患者PFS（27个月 vs 7.9个月）。IKEMA研究共纳入302例RRMM患者，随机接受Isa-Kd（n=179）或Kd（n=123）治疗，亚组分析¹⁰表明，无论既往治疗线数或来那度胺/硼替佐米难治状态如何，Isa-Kd组均较Kd组有PFS改善（图4）。在来那度胺难治患者中，Isa-Kd组较Kd组≥非常好的部分缓解（VGPR）率（66.7% vs 35.7%）和MRD阴性率（24.6% vs 9.5%）显著更高；在首次复发患者中，联合Isatuximab治疗也可提升患者≥VGPR率（75.0% vs 61.8%）和MRD阴性率（33.8% vs 18.2%），为更多患者带来深度缓解（图5）。

图4 IKEMA研究亚组分析患者PFS

图5 IKEMA研究亚组分析患者缓解率

一项真实世界研究¹¹回顾性分析了500例在马卡比医疗服务机构登记并接受二线治疗的MM患者的临床资料，入组患者在接受基于PI（PI-based）的一线诱导后，大多接受二线Rd、DRd、KRd或Kd/Vd方案治疗。结果显示，中位随访22.5个月时，接受DRd、Rd、KRd、Kd/Vd二线治疗患者的中位至三线治疗时间（TT3T）分别为未达到、32.4个月、18个月和12.1个月（图6），基于CD38单抗的二线治疗方案可为既往接受过PI-based诱导治疗的首次复发MM患者提供显著更长的TT3T。

图6 接受不同二线治疗方案患者TT3T

专家点评

[[[expert-person]]]

廖爱军教授

首次复发是MM患者非常重要的治疗时机，随着患者复发次数的增加，生存和预后都将面临更大的挑战。近二十年来，首次复发患者生存较前有明显提高，2003-2008、2009-2014和2015-2021年间患者TT3T分别为10.4个月、13.2个月和16.6个月，首次复发后的中位生存分别为30.9个月、48.4个月和65.8个月¹²。新药的出现不断为MM患者带来更好的结局，CD38单抗、卡非佐米、泊马度胺等新一代药物为首次复发患者带来显著缓解及生存获益，同时在来那度胺难治患者中仍有良好疗效，已获得Mayo指南和《中国首次复发多发性骨髓瘤诊治指南（2022年版）》等国内外多项权威指南推荐，可作为首次复发MM患者的优选治疗方案。在使用安全性方面，CD38单抗类药物具有更好的安全性数据，在临床使用中安全可控；卡非佐米等PI类药物心血管不良反应（CVAE）更为常见，因此应用过程中CVAE的预防、风险预测、监测和管理至关重要。

640 (7).png

廖爱军教授

中国医科大学附属盛京医院

内科教研室副主任、第一血液病房主任、教授、博士生导师

中国医师协会血液学分会骨髓瘤专业委员会委员

中华医学会血液学分会抗感染学组委员

中国人体健康科技促进会浆细胞疾病专委会副主任委员

中国老年学会血液学分会常委

中国老年学会血液学分会多发性骨髓瘤学组委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会多发性骨髓瘤学组委员

中国免疫学会血液免疫分会委员

中华医学会血液学分会第八届青年委员

辽宁省医学会血液学分会副主任委员

辽宁省血液免疫学会副主任委员

先后于美国Penn State Hershey Medical Center Cancer Institute及City of Hope 做访问学者

承担国家自然科学基金面上项目等多项课题，于《Blood》等杂志发表多篇SCI文章。

MAT-CN-2331333

*Isatuximab尚未在中国大陆地区获批