前言

2023年IASLC世界肺癌大会(WCLC)于9月9-12日在新加坡举行。WCLC是致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的多学科肿瘤学会议，每届都有来自全球100多个国家的7000多名专业人士参会，共同探讨肺癌和其他胸部恶性肿瘤的前沿诊疗进展。本次大会中，新型标志物相关领域依然是探索热点，一项探索预测免疫检查点抑制剂治疗反应的新型标志物研究入选壁报专场，医脉通整理编译如下。

研究背景

免疫检查点抑制剂（ICIs）对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者疗效显著。尽管免疫治疗在肿瘤治疗中是革命性的进展，但治疗反应因人而异。鉴于基因组变异是疾病易感性和药物反应的基础，有理由相信，鉴定对免疫治疗反应的基因组预测因子有助于临床医生识别可能对治疗产生反应的患者。因此，我们开展了一项开创性的药物基因组学全基因组关联研究（GWAS），以揭示亚洲晚期NSCLC 患者队列中预测免疫治疗反应的新基因组特征。

研究方法

本研究纳入了2013年10月至2022年3月期间，新加坡国立大学癌症研究所和陈笃生医院接受ICI治疗的晚期NSCLC患者。有应答者为经ICI治疗后达到完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病持续稳定（SD） ≥24周的患者，而无应答者（NR）是指在ICI治疗期间疾病进展或SD<24周的患者。在Infinium Global Screening Array（700K 标记）上对患者进行基因分型。通过逻辑回归进行遗传关联分析。使用NHGRI-EBI GWAS多重检验阈值P < 1x10-5来识别潜在的全基因组关联。

研究结果

本研究共入组100例患者，76例（76%）患者对治疗有反应，而24例（24%）对治疗没有反应，中位年龄为64岁。一半患者（50%）接受ICI单药治疗，另一半接受化疗及免疫联合治疗，1例患者接受纳武利尤单抗-伊匹木单抗联合治疗。大多数患者为男性（78%）、中国人（76%）、吸烟者（69%）、ECOG评分0-1（87.2%）、腺癌（80%）。66%的患者在一线治疗中接受了免疫治疗。28%的患者PD-L1表达较高（PD-L1 TPS ≥ 50%），30%的患者PD-L1 TPS为1-49%。最常用的免疫治疗药物是帕博利珠单抗（75%）、阿替利珠单抗（12%）和纳武利尤单抗（7%）。

中位随访时间为17.2个月。应答者的中位无进展生存期和总生存期相比于无应答者更长，分别为16.0 vs 2.7个月（p<0.0001）和53.4 vs 6.5个月（p<0.0001）。GWAS 发现了7个新的遗传生物标志物，与ICI治疗反应具有关联：BMP6rs267807 [ P=1.80E-06，OR （95% CI）=30.75 （3.18-297.51）]，IGFBP7-AS1rs6828212 [ P=9.36E-07，OR （95%CI）=33.46 （3.23-347.08）]，IGFBP7-AS1rs4516785 [ P=1.14E-06，OR （95%CI）=24.07 （2.96- 195.70）]，IGFBP7-AS1rs10033422 [ P=1.34E-06，OR （95%CI）=32.96 （3.16-343.61）]，LINC02468rs10841449 [ P=1.51E-06，OR （95%CI）=0.11（0.04-0.33） ]，LINC02751rs1872285 [ P=3.34E-06，OR （95%CI）=0.14（0.05-0.38）]和LDLRAD4rs16940509 [ P=4.25E-06，OR （95%CI）=0.16（0.06-0.39）]。

研究结论

这项GWAS药物基因组学研究发现了与晚期NSCLC患者对ICI治疗反应相关的4个基因中的7个新变体。目前正在独立患者队列中验证这些独特基因签名，一旦确认，可能成为预测晚期NSCLC患者对ICI治疗反应的有价值的标志物。