在全球十大最常见癌症中，胃肠道癌症占据四席，分别为结直肠癌（CRC）、胃癌（GC）、肝癌（HCC）和食管癌（EC）。在全球死亡率最高的十大癌症中，胃肠道癌症占半数之多，其中CRC、HCC和GC的死亡率均位列前五。胃肠道癌症的异质性较高，通过分子分型进行的精准治疗是改善患者生存的重要手段。

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微卫星不稳定/错配修复缺陷（MSI/dMMR）型胃肠道癌症患者已被证实对免疫治疗的反应极佳，免疫治疗已成为此类患者的标准治疗。然而，约 30%-46%的患者对免疫单药治疗存在耐药性。针对这一困境，免疫联合化疗等联合治疗策略应运而生，但目前免疫联合化疗策略的临床应用尚缺乏高水平证据。基于此，北京大学肿瘤医院李健教授牵头开展了一项回顾性多中心研究，研究结果于近日发表于Journal of Clinical Oncology Precision Oncology，医脉通编辑整理如下。

研究背景

如何提高免疫治疗的疗效正成为临床研究的热点，这其中免疫联合化疗被认为是有希望的探索方向之一。化疗可通过激活效应细胞等机制提高免疫治疗的疗效，既往一项回顾性研究提示，对于免疫单药治疗后疾病进展的MSI/dMMR型胃肠道癌症患者，免疫联合化疗仍可使患者获益。另外的几项小样本研究同样提示，免疫联合化疗相较于免疫单药治疗可以为MSI/dMMR型胃肠道癌症患者提供潜在的获益趋势，但这一结论的明确仍需更进一步的评估与探索。因此，研究者开展了该研究，探索了免疫联合化疗对比免疫单药治疗在胃肠道癌症患者中的应用。

研究方法

该回顾性研究收集了2016年-2022年3月间中国30家医院的数据，纳入标准为MSI/dMMR型IV期或II-III期不可手术胃肠道癌症患者，患者不可在接受免疫联合化疗或免疫单药治疗的同时接受放疗等局部治疗。研究排除了既往曾接受抗PD-1/PD-L1联合抗CTLA-4治疗或联合靶向治疗的患者，研究的患者筛选流程如图1所示。

图1. 患者筛选流程

所有患者均通过CT或MRI进行疗效评估，来自不同中心的医生根据RECIST V1.1评估患者的疾病最佳缓解情况。研究者通过重叠加权分析以模拟随机对照临床试验的过程，并通过倾向评分匹配、多变量Cox回归和logistic回归进行敏感性分析。研究的疗效终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），本次公布的结果中未包含安全性分析。

研究结果

研究共纳入256例符合标准的患者，中位随访时间为15.8个月。188例患者接受了抗PD-1/PD-L1单药治疗（免疫单药治疗组），68例患者接受了抗PD-1/PD-L1联合化疗（免疫联合化疗组）。在免疫联合化疗组中，18例患者同时接受了靶向治疗。如表1所示，除性别和肿瘤部位的差异之外，两治疗组的其他基线特征均相当。

表1. 患者基线特征

共218例患者被确认为dMMR，191例患者被确认为MSI，具体评估手段及人数如图2所示。

图2 患者MSI/dMMR状态

疗效分析

256例患者的ORR和DCR分别为44.9%和79.3%，其中免疫联合化疗组和免疫单药治疗组的ORR分别为61.8%和38.8%（p=0.001），DCR分别为92.6%和74.5%（p=0.002），如表2所示。

表2. 患者疾病缓解情况分析

免疫联合化疗组未达到中位PFS（NR），免疫单药治疗组的中位PFS为27.9个月（HR=0.44，95%CI 0.25-0.78，p=0.004），两组的2年PFS率分别为68.6%和52.5%。免疫联合化疗组和免疫单药治疗组均未达到中位OS，可观察到两组的OS曲线存在交叉（HR=0.36，95%CI 0.15-0.85，p=0.014），2年OS率分别为85.6%和69.3%。如图3所示。

图3. 患者PFS和OS分析

亚组分析

亚组分析显示，免疫联合化疗组的PFS、OS和DCR获益在所有亚组中基本一致；除女性和年龄≥65岁的两个亚组外，免疫联合化疗组的ORR获益在其他亚组中均表现一致。

重叠加权分析

为减少混杂因素对回顾性分析的干扰，研究者对数据进行了重叠加权分析。结果显示，免疫联合化疗加权组相较于免疫单药治疗加权组存在ORR（62.5% vs. 38.3%；p<0.001）、DCR（93.8% vs. 74.2%；p<0.001）、PFS（中位PFS，NR vs. 26.0个月；HR=0.40，95%CI 0.21-0.73，p=0.004）和OS（中位OS，NR vs. NR；HR=0.29，95%CI 0.11-0.76，p=0.010）的显著获益，OS曲线交叉消失。如图4所示。

图4. 患者PFS和OS的重叠加权分析

敏感性分析

研究者对两组患者进行了1:1匹配以进行敏感性分析，最终共匹配108例患者。结果显示，免疫联合化疗匹配组相较于免疫单药治疗匹配组存在ORR（64.8% vs. 38.9%；p=0.007）、DCR（94.4% vs. 70.4%；p=0.002）、PFS（中位PFS，NR vs. NR；HR=0.40，95%CI 0.19-0.85，p=0.013）和OS（中位OS，NR vs. NR；HR=0.26，95%CI 0.09-0.82，p=0.012）的显著获益，如图5所示。

图5. 患者PFS和OS的敏感性分析

研究结论

这是首个系统对比抗PD-1/PD-L1联合化疗与抗PD-1/PD-L1单药治疗应用于MSI/dMMR胃肠道癌症的研究，针对研究结果进行的非加权和加权分析均显示，相比抗PD-1/PD-L1单药治疗，抗PD-1/PD-L1联合化疗可显著改善患者的预后情况。研究者指出，该研究为回顾性分析，这是其最大的局限性，建议进行前瞻性研究对研究结论进行进一步确认。