前言

10月20日，2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会在西班牙马德里正式开幕。作为全球最具影响力的肿瘤学会议之一，来自世界各国的优秀肿瘤学专家汇聚一堂，共同探讨、分享当前国际最前沿的肿瘤学科研成果和肿瘤治疗技术。本次在乳腺癌领域治疗方面，Proffered Papper Session和Mini Oral Session将有9项LBA研究、4项Oral研究、15项Mini Oral研究进行报告。医脉通特整理了HR+乳腺癌6项重磅研究精要，以飨读者。

CDK4/6抑制剂、免疫联合化疗在
HR+/HER2- eBC（新）辅助治疗的探索

LBA23：Ⅲ期NATALEE研究关键亚组的无浸润性性疾病生存期（iDFS）结局：HR+/HER2-早期乳腺癌患者中瑞波西利联合非甾体类芳香化酶抑制剂的疗效评价

研究背景：NATALEE研究显示在Ⅱ期或Ⅲ期激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）有复发风险的早期乳腺癌患者中，瑞波西利+非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）与单独NSAI相比，iDFS具有统计学上的显著获益。评估临床相关亚组的iDFS结果对于了解特定患者的治疗获益非常重要。此次报告了NATALEE研究预先设定的探索性亚组分析患者的iDFS。

研究方法：入组的HR+/HER2-早期乳腺癌患者按1:1随机接受3年的瑞波西利治疗（400mg/d，每3周用药后1周停药）+连续5年的NSAI治疗（来曲唑2.5mg/d或阿那曲唑1mg/d），或单独NSAI治疗。绝经前女性和男性每28天接受一次戈舍瑞林注射。根据AJCC的癌症分期手册（第8版），NATALEE研究纳入了ⅡA期患者（有额外危险因素的N0或N1[1-3枚腋窝淋巴结]）和所有ⅡB期及Ⅲ期患者。采用Kaplan-Meier方法评估iDFS。根据解剖学分期、绝经状态、淋巴结状态、年龄和Ki-67表达程度（当地检测）进行iDFS分析。此预设分析没有统计显著性。

研究结果：截至2023年1月11日，共纳入5101名患者，两组iDFS的中位随访时间均为27.7个月。总体而言，与单独使用NSAI相比，瑞波西利+NSAI的iDFS获益在所有临床相关亚组中都是一致的（表1），同时与总体试验人群中观察到的结果一致。

研究结论：瑞波西利+NSAI的iDFS获益总体上与NATALEE研究意向治疗人群一致，并且不受任何特定亚组的影响。这一研究结果进一步支持瑞波西利+NSAI作为HR+/HER2-早期乳腺癌患者的新治疗选择。

表1 NATALEE研究中各亚组3年iDFS率

LBA17：monarchE研究的5年疗效结果和总生存期（OS）中期分析：阿贝西利联合内分泌治疗辅助治疗HR+/HER2-早期高危乳腺癌

研究背景：在激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）、淋巴结阳性、高危早期乳腺癌（EBC）患者中，2年辅助阿贝西利联合内分泌治疗（ET）可显著改善患者无浸润性疾病生存期（iDFS）和无远处复发生存期（DRFS），且在2年治疗后持续获益。本研究报告预先设定的总生存期（OS）中期分析和5年疗效结果。

研究方法：患者随机（1:1）分配接受至少5年的ET治疗±为期2年的阿贝西利治疗。高风险EBC被定义为：4枚阳性腋窝淋巴结（ALN）或1-3枚阳性ALN，伴有组织学分级3级和/或肿瘤大小≥5 cm（队列1）；或1-3枚阳性ALN和Ki-67≥20%（队列2）。意向治疗（ITT）人群由队列1（5120例）和队列2（517例）组成。对ITT人群的OS进行统计显著性检验。采用Cox比例风险模型计算风险比（HR）。

研究结果：在ITT人群中，中位随访54个月，阿贝西利持续获益，iDFS的HR为0.680（95%CI，0.599-0.772），DRFS的HR为0.675（95%CI，0.588-0.774）。阿贝西利持续获益转化为KM曲线的持续分离，5年iDFS率和DRFS率的绝对改善分别为7.6%和6.7%，而4年iDFS率和DRFS率为6.0%和5.3%，3年iDFS和DRFS率为4.8%和4.1%。队列1的治疗获益与ITT人群一致。未发现新的安全信号。与ET组相比，阿贝西利+ET组的死亡人数更少（208 vs. 234；HR，0.903；p=0.284），结果无显著差异。

研究结论：monarchE研究5年数据显示，在完成治疗后，阿贝西利仍持续降低浸润性疾病和远处疾病复发风险。5年的绝对获益增加符合延滞效应，并进一步支持在高风险EBC患者中使用阿贝西利。阿贝西利+ET的OS数据呈获益趋势，随访仍在继续进行中。

LBA21：Ⅲ期KEYNOTE-756研究：新辅助帕博利珠单抗/安慰剂+化疗，序贯辅助帕博利珠单抗/安慰剂+内分泌治疗早期高危ER+/HER2-乳腺癌

研究背景：KEYNOTE-756研究（NCT03725059）是一项全球、Ⅲ期临床研究，旨在评估化疗±帕博利珠单抗新辅助治疗，序贯辅助内分泌治疗±帕博利珠单抗对早期高危雌激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（ER+/HER2-）乳腺癌的疗效和安全性。本次报告主要研究终点病理学完全缓解（pCR）率的结果。

研究方法：符合T1c-2（≥2cm）cN1-2或T3-4 cN0-2、经中心确认的3级ER+/HER2-浸润性导管乳腺癌入组条件的患者被1：1随机分配到帕博利珠单抗200mg Q3W组或安慰剂组，两组均给予紫杉醇每周给药，共计12周，随后进行4个周期的阿霉素或表阿霉素+环磷酰胺治疗（新辅助治疗）。在完成手术（包括放疗）后，患者接受9个周期的帕博利珠单抗或安慰剂+标准内分泌治疗。分层因素包括地区（东欧、中国或其他）、肿瘤程序性死亡配体1（PD-L1）状态（综合阳性评分[CPS]≥1[阳性] vs CPS<1[阴性]）、淋巴结受累（有 vs 无）、ER阳性（≥10% vs <10%）和蒽环类药物治疗方案（Q3W vs Q2W）。双重主要研究终点为pCR率和无事件生存期（EFS）。次要终点包括总生存期（OS）和安全性。pCR定义为ypT0 ypN0和ypT0/Tis。

研究结果：共有1278例患者被随机分配到帕博利珠单抗+化疗组（n=635）以及安慰剂+化疗组（n=643）。在最终的pCR率分析中（截至2023年5月25日，第一次中期分析数据截止），中位随访时间为33.2个月（范围，9.7-51.8个月）。在意向性分析（ITT）治疗人群中，帕博利珠单抗+化疗组与安慰剂+化疗组相比，pCR率表现出统计学意义显著改善：24.3%（95%CI，21.0-27.8）VS 15.6%（95%CI，12.8-18.6）；估计差异为8.5个百分点（95%CI，4.2-12.8），P=0.00005。这些结果在两种pCR定义，即ypT0 ypN0（21.3% vs 12.8%）和ypT0/Tis（29.4% vs 18.2%）中均保持一致。帕博利珠单抗+化疗组对pCR率的获益在预设亚组中与总体保持一致。在新辅助治疗阶段，帕博利珠单抗+化疗组≥3级与治疗相关的不良事件发生率为52.5%，安慰剂+化疗组为46.4%。帕博利珠单抗+化疗组有1例患者因急性心肌梗死导致死亡。EFS结果尚未成熟，仍在继续评估中。

研究结论：帕博利珠单抗联合化疗可显著提高早期高危ER+/HER2-乳腺癌患者pCR率。治疗方案安全性与帕博利珠单抗及化疗的已知特征一致。

SERD类药物以及新型ADC药物在
HR+/HER2-转移性乳腺癌中的应用

380MO：SKB264（MK-2870）用于既往经治的HR+/HER2-转移性乳腺癌：一项Ⅰ/Ⅱ期单臂、篮式试验的结果

研究背景：滋养层细胞表面抗原2（TROP-2）通常在激素受体阳性/人表皮因子生长受体2阴性（HR+/HER2-）转移性乳腺癌（mBC）中高表达，并且与预后不良有关。SKB264是一种新型抗TROP-2抗体偶联药物（ADC），采用磺酰基嘧啶-CL2A-碳酸酯连接子偶联其有效载荷贝洛替康（belotecan，一种拓扑异构酶I抑制剂），平均药物抗体比（DAR）为7.4。本文是HR+/HER2-mBC患者Ⅱ期队列结果的首次报告。

研究方法：HR+/HER2-（包括HER2低表达和HER2-）mBC患者接受SKB264药物治疗，剂量为5mg/kg，每2周一次，直到疾病进展或出现无法接受的毒性反应。入组条件包括既往经内分泌治疗进展以及至少接受过一次一线化疗。由研究者根据RECIST v1.1标准每8周进行一次肿瘤评估。

研究结果：截至2023年4月12日，共入组41例患者（中位年龄50岁[34-66岁]，61%ECOG PS 1）。中位随访时间为8.2个月。48.8%的患者（20/41）报告了≥3级的治疗相关不良事件（TRAEs）。最常见的≥3级TRAEs（发生率≥5%）包括中性粒细胞计数减少（36.6%）、白细胞计数减少（22%）、贫血（14.6%）、血小板计数减少（9.8%）和谷氨酰转移酶（GGT）升高（7.3%）。17.1%的患者（7/41）因TRAEs下调了药物剂量。整个治疗期间，未发生神经病变或与药物相关的间质性肺病/肺炎，以及因TRAEs导致的治疗中断或死亡。在38例可进行疗效评估的患者中，47%的患者存在原发性内分泌耐药，79%的患者接受过二线及以上化疗，既往治疗方案包括紫杉醇（100%）和CDK4/6抑制剂（65.8%）。客观缓解率（ORR）为36.8%（38例中14例出现客观缓解，其中12例为部分缓解，2例为未经确认的部分缓解），疾病控制率（DCR）为89.5%，中位缓解持续时间（DoR）为7.4个月（4.2-14.9个月），6个月持续缓解率为80%。中位无进展生存期（PFS）为11.1个月（95%CI，5.4-13.1），6个月PFS率为61.2%。

研究结论：在HR+/HER2-既往经治的mBC患者中，5mg/kg剂量的SKB264表现出了可控的安全性和极具前景的抗肿瘤活性。目前计划开展两项比较SKB264和研究者选择的化疗方案治疗HR+/HER2-mBC的Ⅲ期临床研究。其中一项在中国展开，纳入至少接受过一线化疗的HR+/HER2-mBC患者；另一项为全球性研究，将纳入既往未经化疗的HR+/HER2-mBC患者。

384MO：氟维司群 vs 阿那曲唑在未经内分泌治疗的HR+晚期乳腺癌中的最终总生存期分析（FALCON）

研究背景：国际、随机、双盲Ⅲ期FALCON研究（NCT01602380）达到了主要终点，结果显示，与阿那曲唑相比，氟维司群在激素受体阳性（HR+）晚期乳腺癌（BC）的一线治疗的无进展生存期（PFS）具有统计学意义的显著改善。与具有内脏转移的患者相比（HR，0.59；95％CI 0.42-0.84），氟维司群组PFS改善仅限于非内脏转移患者（HR，0.99；95％CI 0.74-1.33）。在初次分析中，中位总生存期（OS）数据成熟度较低（31％）。此次报告了OS的预定终点分析结果。

研究方法：将内分泌初治、HR+/HER2-局部晚期或转移性BC的绝经后女性患者按1：1随机分配至氟维司群组（500mg，每月第0、14和28天）或阿那曲唑组（1mg，每天）。本次报告了OS、安全性和生活质量（QoL）的次要终点。最终OS分析时数据成熟度为65%，且距离最后一名患者入组后8年，单侧α值为0.01845。

研究结果：在总人群中（462名患者；68%成熟度；截至2022年7月11日），氟维司群的中位OS为44.8个月，阿那曲唑为42.7个月（HR，0.97；95%CI 0.77-1.21；p=0.7579）。预设亚组的中位OS与总体人群一致。在非内脏转移的患者中，氟维司群组患者死亡风险与阿那曲唑组相比降低了15%，但尚未达到统计学显著性（表2）。QoL未发现有意义的差异。没有出现新的安全信号。

研究结论：在FALCON研究的最终分析中，对于未接受ET治疗的HR+/HER2-局部晚期或转移性BC绝经后女性患者，氟维司群和阿那曲唑治疗组之间的OS没有显著差异。与内脏转移患者相比，氟维司群在非内脏转移患者中观察到的OS获益趋势与初步分析一致。

表2 FALCON研究OS结果

LBA11：Ⅲ期TROPION-Breast01随机试验的主要结果：Dato-DXd vs 化疗治疗既往经治的不可手术或转移性HR+/HER2-乳腺癌

研究背景：在Ⅰ期TROPION-PanTumor01研究中，靶向滋养层细胞表面抗原2（TROP-2）的抗体偶联药物Dato-DXd在不可手术或转移性激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌患者中展现了令人期待的抗肿瘤活性。此次报道全球Ⅲ期TROPION-Breast01研究的无进展生存期（PFS）结果。

研究方法：对于接受内分泌治疗后进展且不适用内分泌治疗的不可手术或转移性HR+/HER2-乳腺癌，以及已接受1~2线全身化疗的成人患者，按1:1随机分配到Dato-DXd（6mg/kg，每3周一次）或研究者选择的系统性化疗（ICC，艾立布林、长春新碱、卡培他滨或吉西他滨）治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。双重主要研究终点是经盲态独立中心审查（BICR）、根据RECIST 1.1标准评估的PFS和总生存期（OS）。

研究结果：共计732例患者（Dato-DXd组：365例；ICC组：367例）入组。Dato-DXd组和ICC组患者的中位年龄分别为56岁（范围，29-86岁）和54岁（28-86岁）。截至2023年7月17日，Dato-DXd组中有93例患者、ICC组有39例患者仍在接受治疗。与ICC组相比，接受Dato-DXd治疗患者PFS显著改善（HR，0.63；95%CI，0.52-0.76；p<0.0001）。目前OS数据尚未成熟，但Dato-DXd组已显示出获益趋势。接受Dato-DXd治疗患者的≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率和药物剂量减少的比例较ICC组更低（表3）。

研究结论：TROPION-Breast01研究达到了主要终点PFS，将继续进行最终的OS评估。与ICC组相比，接受Dato-DXd治疗的患者在PFS方面具有统计学显著性和临床意义的改善，同时具有有利且可管理的安全性。研究结果支持Dato-DXd作为一种新的治疗选择用于接受过1~2线全身化疗的不可手术或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者。

表3 TROPION-Breast01研究PFS、OS及安全性结果

小结

随着CDK4/6抑制剂、ADC等新药的不断涌现，HR+乳腺癌的治疗选择日益丰富。如何优化（新）辅助治疗方案以进一步降低复发风险，以及如何排兵布阵以优化晚期治疗策略始终是临床上重点关注的话题。本次ESMO大会上公布了诸多HR+乳腺癌学术进展，有望指导、改变临床实践，为临床精准化诊疗提供新思路。

Ribociclib辅助治疗HR+,HER2-早期乳腺癌适应症尚未获批，本资料涉及的信息仅供医疗卫生专业人士个人学术参考，非商业用途！