引言：2023年4月，《中国药源性角膜病变诊断和治疗专家共识（2023年）》于《中华眼科杂志》重磅发布！

由于药源性角膜病变临床表现多样，且患者原发病情各异，故缺乏特异性诊断标准，常常导致误诊误治，病变迁延不愈，临床眼科医师应给予高度重视。中华医学会眼科学分会角膜病学组组织全国眼科药物、角膜和眼表疾病方面的专家，对药源性角膜病变诊治关键技术进行梳理，形成共识性意见，以期提醒临床眼科医师在药物治疗眼部疾病时，不应仅关注药物疗效，还应全面了解药物特性，尤其药物的毒性和不良反应以及患者角膜和眼表的整体情况，关注药源性角膜病变的预防、诊断和治疗，避免或减轻药源性角膜病变损伤。

那么，临床中哪些常用药物可能导致角膜病变呢？

什么是药源性角膜病变？

药源性角膜病变是指眼用药物制剂中药物本身及所含防腐剂的毒性，直接或间接导致角膜发生的病理改变。多见于眼部原发病诊断不明确时长期、频繁、联合使用眼用药物制剂，或者发生于眼部原发病治疗过程中和眼部手术后。常表现为眼部原发病未控制或加重，在提高眼用药物制剂的用药剂量和频次后，角膜病情加速恶化。易发生于药源性角膜病变高危人群。

造成药源性角膜病变的眼用药物制剂有？

常见造成药源性角膜病变的眼用药物制剂包括眼用药物制剂中常见具有毒性的药物包括抗菌药物、抗病毒药物、表面麻醉药物、非甾体抗炎药物（NSAID）、抗青光眼药物以及防腐剂等。

1.抗细菌类眼用药物制剂

氨基糖苷类药物对角膜、结膜上皮损伤最为明显，其毒性强度由强至弱依次为庆大霉素、新霉素、妥布霉素，与药物非选择性抑制上皮细胞蛋白合成有关，大剂量和长时间应用氨基糖苷类药物还可抑制角膜上皮修复。氟喹诺酮类药物是目前临床应用广泛的抗细菌素类眼用药物制剂成分，常规治疗剂量对角膜上皮损伤小，但高浓度和高频次使用会增加药物毒性损伤的发生率，延迟角膜损伤修复，其作用机制可能与干扰线粒体DNA合成、诱导角膜细胞凋亡有关。

2.抗真菌类眼用药物制剂

两性霉素B治疗真菌性角膜炎的疗程较长，在真菌感染得到控制的同时，两性霉素B可对角膜造成毒性损伤。临床很难鉴别真菌感染是否得到控制，是否发生了药源性角膜病变。

3.抗病毒类眼用药物制剂

常用的阿昔洛韦和更昔洛韦均是选择性抗病毒药物，具有明显抑制角膜上皮细胞DNA合成的作用，误用于治疗非病毒性角膜病变时，势必加重原发病病情，也是导致药源性角膜病变最常见眼用药物制剂。

4.眼表麻醉剂

包括丁氧普鲁卡因、丙美卡因、丁卡因和可卡因。眼表点用麻醉剂后，角膜知觉消失、瞬目次数减少和反射性泪液分泌抑制可导致干眼；角膜上皮细胞的呼吸及糖代谢、迁移、黏附被抑制，角膜愈合延迟，停药后可持续数天乃至数周。眼表麻醉剂对角膜的毒性损伤与麻醉药物种类、浓度及使用频次有关，丁卡因对上皮细胞的毒性作用是丙美卡因的4倍。

5.眼用药物制剂中的防腐剂

苯扎氯铵（BAC）是目前眼用药物制剂中常用的防腐剂。BAC造成眼部毒性损伤较为迅速，短时间多次使用即可引起角膜病变，毒性损伤途径：（1）破坏角膜上皮微绒毛，从而降低泪膜稳定性；（2）破坏泪膜脂质层，使泪液蒸发加速；（3）降低结膜杯状细胞密度，间接破坏泪膜稳定性；（4）抑制角膜上皮细胞的增殖和活力，延迟损伤修复，或发生角膜上皮鳞状化生；（5）BAC为接触性变应原，可导致迟发性超敏及过敏反应，长期使用BAC可引起角膜基质神经毒性损伤。慢性眼病需要长期使用眼用药物制剂进行治疗，其中的防腐剂对角膜的毒性损伤应引起关注。

6.NSAID类眼用药物制剂

目前临床常用的NSAID包括双氯芬酸钠、普拉洛芬、溴芬酸钠等，治疗作用来自其对环氧合酶2的抑制，而毒性作用来自其对环氧合酶1的抑制。NSAID可造成各种基质金属蛋白酶在角膜组织中表达升高，破坏角膜上皮细胞及基底膜，从而导致角膜融解。此外，双氯芬酸钠可明显降低角膜知觉。

7.抗青光眼类眼用药物制剂

眼部长期使用抗青光眼类药物可导致泪液分泌水平下降，结膜杯状细胞减少，巨噬细胞、淋巴细胞增多，从而影响角膜上皮正常功能。β受体阻滞剂可导致角膜知觉减退，反射性泪液分泌减少。局部使用前列腺素衍生物药物，可能增加单纯疱疹病毒角膜炎的复发风险。2%毛果芸香碱可使角膜上皮细胞微绒毛减少，细胞膜皱缩。

8.眼用抗增殖药物和外科消毒剂

使用具有抗增殖作用的5氟尿嘧啶和丝裂霉素C后，易发生浅表性角膜炎和结膜炎，在翼状胬肉切除手术和抗青光眼手术中可导致手术切口愈合不良或巩膜变薄，甚至可能导致角膜或巩膜融解和穿孔。聚维酮碘目前广泛应用于内眼手术前冲洗结膜囊，以预防术后发生感染性眼内炎。已证实聚维酮碘可对角膜上皮造成毒性损伤，随着药物浓度和使用时间延长，其对角膜上皮的毒性作用增强。此外，值得注意的是，抗细菌药物、糖皮质激素、抗真菌药物和抗病毒药物等使用说明书中未提及可结膜下注射。结膜下注射可能引起药源性角膜病变。

文献链接：https://guide.medlive.cn/guideline/28470

参考资料：中华医学会眼科学分会角膜病学组.中国药源性角膜病变诊断和治疗专家共识（2023年）[J]. 中华眼科杂志, 2023, 59(4): 250-255. DOI: 10.3760/cma.j.cn112142-20220829-00418