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外周T细胞淋巴瘤（PTCL）占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的10-15%，由几种预后不同的组织学亚型组成。除了间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的间变性大细胞淋巴瘤（ALK阳性ALCL）外，其他亚型疗效仍不理想。最常见的亚型，如外周T细胞淋巴瘤非特指型（PTCL-NOS）、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）和ALK阴性ALCL，其进展期患者常见一线治疗是基于环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松（CHOP）联合或不联合依托泊苷（CHOEP）的诱导治疗，在≤65岁的患者中予以高剂量化疗（HDT）和自体造血干细胞移植（ASCT）巩固治疗。几项II期研究评估了诱导后首次缓解（CR1）患者接受ASCT巩固治疗的情况，结果显示其中约30%的患者因难治性疾病无法接受移植。

罗米地辛是一种组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，在复发性或难治性PTCL中进行了试验，显示出有前景的治疗活性，客观缓解率（ORR）为25%-38%；安全性特征可接受，最常见的毒性为血液学毒性。有研究者设计了一项在初诊年轻PTCL患者中进行的Ib/II期试验（PTCL13），以确定罗米地辛（Ro）联合CHOEP的最大耐受剂量（MTD），并进行ASCT巩固治疗，评价Ro联合CHOEP的安全性、耐受性和疗效。近日研究者报告了PTCL13试验Ib期和II期部分结果的最终分析。

研究方法

PTCL13是一项开放标签、多中心Ib/II期试验，在意大利26家中心进行。入组的患者年龄为18-65岁，包括初诊的PTCL-NOS、AITL/滤泡辅助性T细胞（THF）淋巴瘤和无中枢神经系统疾病的ALK阴性ALCL患者。在诱导期间，患者接受3个疗程的Ro-CHOEP，然后通过CT扫描、BM活检（如果基线时为阳性）和PET（推荐，非强制性）进行中期评价；CR或部分缓解（PR）患者再接受3个疗程的Ro-CHOEP。在诱导结束时，CR患者接受一个疗程的DHAP（顺铂、阿糖胞苷、地塞米松）以动员外周血干细胞，然后进行ASCT，而有供体可用的PR患者直接进行异基因造血干细胞移植（allo-SCT）；无供体可用的PR患者进行DHAP和ASCT。确定MTD后，在第1天和第8天通过4小时输注给予Ro 14mg/ms。

在适合ASCT的患者中，允许使用静脉注射BCNU或福莫司汀或CCNU、依托泊苷、阿糖胞苷、美法仑（BEAM或FEAM或CEAM）的标准预处理方案。在诱导后仅达PR的患者中，如果HLA全相合或一个抗原不匹配的供体可用，则进行allo-SCT。在allo-SCT中，推荐以静脉注射塞替哌、环磷酰胺和氟达拉滨为主的预处理方案，以环孢素和短程甲氨蝶呤作为移植物抗宿主病（GVHD）的预防。

研究结果

Ib期研究结果

该研究的Ib期部分在2014年至2017年期间入组了21例患者，中位年龄为57岁；其中18例（86%）患者的Ann Arbor分期为III–IV期，8例（38%）患者的国际预后指数（IPI）＞2。在接受12mg/ms Ro联合CHOEP治疗的患者中未观察到DLT，因此后续队列中Ro的剂量为14mg/ms。7例患者共报告了9次DLT，其中8次为3级事件（3例粘膜炎，斑丘疹、疲乏、发热、呼吸衰竭、肠伤寒各1例），1次为4级的中性粒细胞减少性发热。患者在诱导结束时ORR为76%（16/21），CR率为71%。

Ⅱ期研究结果

该研究共有II期试验中的68例患者和Ib期试验中的18例患者接受了Ro 14mg/ms的治疗，并进行了中期分析，其临床特征详见表1。患者中位年龄为55岁，78例（91%）患者的Ann Arbor分期为III-IV期，12例（14%）患者的美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态＞1分，29例（34%）患者的IPI评分＞2分，34例（43%）患者的T细胞淋巴瘤预后指数（PIT）评分＞1分，31例（36%）患者起病时存在骨髓（BM）受累。患者病理亚型包括，34例（40%）PTCL-NOS、21例（24%）ALK阴性ALCL和31例（36%）AITL/THF。

表1：患者基线特征

近期疗效结果显示，患者在3周期Ro-CHOEP治疗后，ORR为87.2%（75例），CR率为32.6%（28例）；6周期Ro-CHOEP治疗后，ORR为70.9%（61例），CR率为61.6%（53例）（图1）。在SCT后治疗结束时可评价缓解的86例患者中，最终ORR为57%（49例），其中CR率为56%（48例）。诱导结束时CR的53例患者中的40例接受了ASCT；SCT后再分期时，35例（87.5%）达到CR。诱导治疗结束时8例PR患者中的4例接受了SCT：2例接受了allo-SCT，2例接受了ASCT（1例医疗决策，1例缺乏供体）。

图1：研究流程图

远期疗效结果显示，包含所有患者的整体队列，其中位随访时间为28个月，18个月时无进展生存（PFS）率为46.2%（95%CI：35.0-56.7%），18个月时总生存（OS）率为73.1%（95%CI：63.6-81.7%）（图2）。亚组分析显示，PTCL-NOS、ALK阴性ALCL和AITL/THF 3组患者18个月时PFS率分别为35.1%（95%CI：19.7-50.9%）、51.4%（95%CI：28.4-70.4%）和56.4%（95%CI：36.0-72.5%），对数秩检验P值为0.149；PTCL-NOS、ALK阴性ALCL和AITL/THF的18个月时OS率为67.6%（95%CI：47.7-81.3%）、70.2%（95%CI：45.1-85.4%）和81.5%（95%CI：60.9-91.9%），对数秩检验P=0.685。在评价的预后因素中，与Ann Arbor II-III期相比，Ann Arbor IV期患者的进展风险更高（P=0.021）。

图2：患者18个月时PFS率和OS率

该研究的安全性结果显示，患者在接受Ro-CHOEP诱导治疗期间最常见的毒性为血液学毒性，其中3-4级中性粒细胞减少和血小板减少分别占33%和34%；但重度中性粒细胞减少伴发热的患者仅占5%（详见表2）。另外，该研究中重度非血液学毒性的发生率为34.9%，其中5例（6%）患者发生了心脏毒性，9例（10%）患者发生了胃肠道毒性，10例（12%）患者发生了感染，11例（13%）患者为其他毒性（详见表3）。该研究中共有27例患者死亡，其中22例患者死于淋巴瘤进展，1例患者在接受allo-SCT后死于移植相关并发症，3例患者死于其他挽救治疗的并发症，1例患者死于真菌性肺炎。

表2：血液学相关副反应

表3：非血液学相关副反应

研究结论

该研究主要终点未达到，因此，在计划的中期分析时停止入组。但在PTCL13研究中，联合治疗的耐受性良好，没有非预期的毒性。而且使用罗米地辛不影响患者的干细胞动员。最常见的治疗中止原因为疾病进展。该研究结果提示，在CHOEP基础上加用Ro并不能改善初诊的PTCL患者的PFS，与既往多数类似的研究结果一致。因此，只有更好地了解疾病生物学特征，才能设计针对PTCL遗传亚组的可能有效的新型药物组合的临床试验。

参考文献：Annalisa Chiappella, Anna Dodero, Andrea Evangelista, et al. Romidepsin-CHOEP followed by high-dose chemotherapy and stem-cell transplantation in untreated Peripheral T-Cell Lymphoma: results of the PTCL13 phase Ib/II study. Leukemia. 2023 Feb;37(2):433-440.