全程新辅助治疗已在直肠癌的治疗中显示出了卓越的疗效，然而对于可切除结肠癌，目前的标准治疗策略依然为手术继以术后辅助化疗（AC），新辅助化疗（NAC）仅被推荐作为巨块型疾病或cT4b患者的治疗选择¹。与AC相比，部分数据提示NAC具有潜在优势，但仍需进一步评估。近日，研究周期长达15年的FOxTROT研究²公布了最新结果，研究对可手术结肠癌患者NAC的疗效和安全性进行了评估，结果发表于Journal of Clinical Oncology（IF：50.717），医脉通编辑整理如下。

研究背景

结直肠癌是全球第二大常见癌症，对于可切除患者，标准治疗方案为手术+氟嘧啶类药物联合奥沙利铂术后辅助化疗。尽管辅以化疗，但20%-30%的患者仍会出现复发。既往研究表明，NAC所带来的术前肿瘤降期和肿瘤退缩可降低术中不完全切除和肿瘤细胞脱落的风险。此外，与AC相比，患者对NAC治疗的反应更便于观测，对后续治疗决策的指导意义更强。但值得注意的是，NAC存在部分潜在缺点，如安全性、围手术期并发症以及治疗期间可能发生的疾病进展等。基于此，研究者启动了一项国际、III期、随机对照试验，旨在评估NAC对比标准AC的获益和风险。

研究方法

研究的纳入标准为适合手术和化疗的T3-4期非转移性结肠癌患者，在入组前解除梗阻的肠梗阻患者也可入组。患者随机（2:1）分配至NAC组（术前6周NAC+术后18周AC）和AC组（术后24周AC），治疗方案包括OxFU方案（奥沙利铂 85 mg/m²，LV 175 mg 2小时持续输注，5-FU 400 mg/m²推注，5-FU 1600 mg/m² 46小时持续输注；q2w）和OxCap方案（奥沙利铂 130 mg/m²，d1；卡培他滨1000 mg/m²，d1-14；q3w）。NAC组中的RAS野生型患者在NAC治疗期间随机（1:1）分配联合/不联合帕尼单抗治疗。

AC完成后12周进行评估，研究允许低风险或老年患者选择12周化疗。研究的主要终点为2年疾病残留或复发情况，次要终点包括2年总生存（OS）率、围手术期并发症发生率、组织病理学降期情况、肿瘤消退分级、手术切除情况和患者特异性死亡情况等。

研究结果

2008年5月15日至2016年12月23日期间，研究共纳入1053例患者，AC和NAC组分别纳入354例和699例患者，其中NAC±帕尼单抗亚组纳入279例患者。患者中位年龄为63岁，cT4患者占比为25%，75%的患者存在淋巴结受累，两组患者基线特征平衡，中位随访时间为3.1年。756例（72%）患者的化疗方案为OxFU方案，其余297例（28%）为OxCap方案。NAC组和AC组分别有686例（99.6%）和351例（99.2%）的患者接受了手术。

耐受性分析

NAC组术后严重围手术期并发症的发生率低于AC组，包括吻合口瘘或腹部脓肿发生率（4.7%vs.7.4%，P=0.072）、紧急再次手术率（4.3%vs.7.1%，P=0.050）和因并发症延长住院时间率（11.6%vs.14.3%，P=0.21）等。随机分配后2年内，NAC组因非结肠癌（无复发记录）导致的患者死亡数更少（0.6%vs.1.7%，P=0.076），如表1所示。NAC或AC期间报告的化疗毒性与既往研究相似。

表1 术中和术后并发症分析

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手术结果和肿瘤消退情况

NAC组患者的R0切除率显著高于对照组（94% vs. 89%，P<0.001），与AC组相比，NAC组的T分期和N分期显著降低，壁外血管侵犯情况表现更优。NAC组中4%的患者实现肿瘤完全消退，另有62%的患者实现显著、中度或轻度消退，对照组中82%的患者未见消退。

图1 肿瘤消退情况对比

复发和生存情况分析

对主要终点的分析显示，NAC组和AC组患者的2年疾病残留或复发率分别为16.9%和21.5%（RR=0.72；95%CI，0.54-0.98；P=0.037），如图2所示。

图2 主要终点分析

患者的复发风险与肿瘤消退分级密切相关，NAC组中，肿瘤完全消退、显著消退、中度消退、轻度消退和无消退患者的5年疾病复发率分别为0%、7%、13%、22%和30%，如图3所示。

图3 NAC组不同肿瘤消退分级患者的复发情况

对照组中，肿瘤轻度消退和中度消退的患者比例分别为17%和1%，出现肿瘤消退的患者复发率同样低于未消退患者（RR=1.69；95%CI，0.92-3.31；P=0.090），如图4所示。

图4 AC组不同肿瘤消退分级患者的复发情况

NAC组2年结肠癌特异性死亡率为12.3%，AC组为15.2%（RR=0.74；95%CI，0.52-1.05；P=0.095），如图5所示。

图5 结肠癌特异性死亡率分析

NAC组全因死亡率为15.0%，AC组为18.6%（RR=0.76；95%CI，0.55-1.06，P=0.104），如图6所示。

图6 全因死亡率分析

因非结肠癌原因导致的死亡率，两组未见差异（2.7% vs. 2.5%，P=0.87）。

亚组分析

针对错配修复状态的亚组分析显示，错配修复缺陷（dMMR）型患者实现中度及以上肿瘤消退的占比为7%，错配修复正常（pMMR）型患者则为23%（P<0.001），如图7所示。

图7 不同错配修复状态患者的肿瘤消退情况

NAC组中，pMMR型患者2年疾病复发率相较于AC组出现显著下降（RR=0.69；95%CI，0.50-0.97；P=0.043），如图8所示。dMMR型患者则未见显著下降（RR=0.86；0.42-1.76，P=0.68）。

图8 NAC组和AC组pMMR患者的疾病复发情况

针对帕尼单抗亚组的分析未能显示帕尼单抗在RAS野生型患者中的疗效，NAC+帕尼单抗队列对比单纯NAC队列的2年疾病残留或复发风险和肿瘤消退分级均未见显著差异。

研究结论

FOxTROT是首个评估可手术结肠癌NAC治疗策略的III期试验，研究实现了主要研究终点，结果提示术前短程NAC+术后AC组患者的2年疾病残留或复发率更低，该方案安全性可控，在未增加围手术期并发症发病率的同时，为患者带来了肿瘤消退和疾病降级，并降低了手术的不完全切除率。

该研究同时发现，NAC治疗后的肿瘤组织学消退分级是术后复发风险的有力预测指标，可为术后治疗的选择提供参考。该研究改变了既往可切除结肠癌NAC治疗证据质量低的现状，术前短程NAC+术后AC或将成为局部晚期可切除结肠癌患者的治疗新选择。

参考文献

1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Colon Cancer. Version 3.2022

2. Morton D, Seymour M, Magill L, et al. Preoperative Chemotherapy for Operable Colon Cancer: Mature Results of an International Randomized Controlled Trial [published online ahead of print, 2023 Jan 19]. J Clin Oncol. 2023;JCO2200046. doi:10.1200/JCO.22.00046