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历时三年，新冠流行的高峰期已经结束，但临床仍有一部分患者在经历「一阳」甚至「二阳」感染。新冠病毒感染的严重性并不仅仅在于病毒本身导致的发热、咳嗽、咽痛等症状，感染导致的器官损伤、免疫损害、继发感染更值得引起关注。其中新冠相关的真菌感染存在着诊断延迟、用药选择困难、迁延难愈、预后差等特点，需要我们在临床中进一步去思考。

流行病学：

ICU的COVID-19 相关性肺曲霉病（CAPA）累积发病率为12.3%，中欧和亚洲国家亦高达21%～31.4%，其次为英国、西班牙、南欧和北美国家也有一定发病率。CAPA死亡率在50%左右，一旦CAPA侵袭血管，也就是产生了临床常说的「血管突破」，死亡率往往超过80%。

另一个引起我们关注的是COVID-19相关毛霉菌病（CAM），它发病率相对较低，但死亡率更高，多分布在低收入和中等收入国家，最严重的印度发病率比全球其他国家高70倍。COVID-19住院患者的患病率约为0.27%，ICU患者为1.6%，在缺乏早期临床治疗的情况下，CAPM死亡率可高达80%。

COVID-19相关念珠菌病（CAC），CAC多见于血流感染，少量可见于泌尿及腹腔系感染，总体患病率为5.7%。COVID-19相关念珠菌血症中约44%为白色念珠菌，死亡率为46%~67.85%。近年来「耳念珠菌」的感染呈现上升势头，它耐药率高，容易形成生物被膜，感染死亡率为30%至83%。

为什么会出现继发真菌感染？它的发病机制是什么？医生面对的临床困境与挑战有哪些？

首先，新冠病毒攻击肺泡上皮细胞并可引起免疫损伤；其次，这部分患者可能本身存在免疫减低的基础问题；最后对于新冠感染的重症及危重症患者，我们需要使用激素、IL-6抑制剂等药物进行诊治，这些药物对患者的免疫功能存在抑制作用。这三方面原因可能导致COVID-19相关肺真菌性感染。

这对患者而言无异于雪上加霜，造成了临床诊疗的困境，也为医生制定临床决策带来了极大的挑战。目前情况下，我们对COVID-19相关真菌感染的认识有限，这就造成了早期诊断的困难。我们往往需要及时通过气管镜或者穿刺来获取标本进行病原学诊断，而由于气溶胶传播等问题，新冠患者很少应用气管镜检查，其它的病原学检查或血清学检查存在局限性等因素，往往导致诊断延迟。其次，大部分重症新冠患者都存在继发真菌感染的高危因素，如高血压、糖尿病、免疫抑制等问题，但重症患者不可避免需要使用激素治疗，就需要我们严密监测患者的血糖、血压等问题。最后，COVID-19重症及危重症患者很有可能出现脏器功能不全的情况，抗真菌治疗的药物会进一步加重患者的脏器功能不全。因此，COVID-19相关真菌感染患者的临床情况复杂且多变，存在多种临床矛盾，制定诊疗策略需要全面思考且更加精细。

接下来我分别与大家探讨CAPA、CAM、CAC这三种情况的有关临床问题与思考。

一、COVID-19 相关性肺曲霉病（CAPA）

CAPA常见于急性呼吸衰竭的COVID-19患者，早期诊断困难，发病率统计差异较大，重症COVID-19患者CAPA发病率约为7.1%-15.1%，有创机械通气患者发病率约在10%~20.1%。中国数据处于中高水平。

CAPA的临床特征与影像学表现与重症COVID-19非常相似，曲霉菌在气道侵袭性生长，非粒细胞减少患者可很快清除血中GM，这就导致GM检测灵敏度差，而一旦曲霉菌侵犯血管，即使给予全身性抗真菌治疗，死亡率也将超过80%。

支气管肺泡灌洗液（BALF）对于早期发现CAPA有重要价值，但由于COVID-19具有传染风险，早期支气管镜应用较少。

图：CAPA流行病学，相关报道的时间线（首例报道于中国）

CAPA感染的危险因素，包括宿主因素及医源性因素：重症COVID-19本身就是危险因素之一，其他「宿主因素」包括急性呼吸衰竭、COPD、高龄、肝功能不全、多发性骨髓瘤、AIDS/HIV、实体肿瘤等；「医源性因素」包括使用免疫抑制剂、ICU住院、机械通气等。CAPA患者死亡率显著高于非CAPA患者。CAPA是COVID-19患者死亡的独立危险因素（OR：1.45-1.97），与50%COVID-19患者死亡率有关。

不同CAPA定义下CAPA死亡率统计：

CAPA的发病机制：曲霉菌为什么会攻击到肺部？第一、病毒破坏肺泡上皮屏障，曲霉感染破坏血管内皮，并影响适应性免疫和固有免疫，COVID-19与曲霉菌之间的恶性循环增加了相互感染的风险并加剧了疾病的严重程度。第二、病毒干扰固有免疫和适应性免疫。第三、治疗COVID-19相关药物也会造成影响，如托珠单抗（抑制超负荷的炎症来抑制RA、脓毒症和COVID-19的炎症反应、吞噬作用，恢复内皮功能障碍和减少中性粒细胞胞外陷阱(NET)生成）、类固醇激素（对细胞免疫和适应性免疫产生广谱效应，增加中性粒细胞的凋亡来抑制吞噬作用）。

在影像诊断方面，临床医生非常重视影像诊断，但CAPA部分影像学表现与COVID-19有重叠，因此在阅读COVID-19患者影像时，一些小的结节或阴影往往会被忽略。曲霉感染的影像特征包括：结节性病变、树芽征、脓肿形成、新的实变斑块、实变伴空洞和空洞病变的进展等，由于血管梗死出血导致的晕征或胸膜基底楔形实变在免疫功能正常的患者中较为少见。气管支气管型CAPA通过纤维支气管镜检查可见支气管开口处有脓性分泌物以及溃疡形成。

有共识认为，尽管CT影像学表现具有诸多限制，但由于单纯COVID-19感染的影像很少见到多发肺部结节或肺空洞性表现，当出现此类肺部CT影像学表现时，应开始进一步的侵袭性肺曲霉病诊断。

CAPA病原学检测：确诊需要活检或无菌部位样本的培养或组织病理学阳性。在CAPA专家共识中，BAL GM较血清GM具有更高的诊断效率，这强调了肺泡灌洗液对早期诊断的意义。欧洲多中心回顾性研究对接受了气管插管的CAPA和IAPA患者进行了比较分析：BAL-GM在IAPA和CAPA患者中均获得较高的阳性率；血清GM在CAPA患者中阳性率远低于BAL-GM。

图：（左）IAPA和CAPA患者血清-GM和BAL-GM阳性率；（右）IAPA和CAPA患者获得诊断时血清-GM和BAL-GM滴度值

还有一些临床医生熟悉的手段，如直接镜检：镜下观察到染色后曲霉菌呈45°锐角分支，可见真菌孢子；真菌培养：侵入组织/正常无菌部位培养阳性，可提供确诊依据，且可进行药敏检测，但显微镜检查和培养均不敏感，即使阴性也不能排除诊断或停止治疗；NGS测序：检测曲霉菌存在的同时可用于检测黄曲霉菌和烟曲霉的CYP51A抗性突变；血清标志物：血清和BALF GM检测损伤小且时间效率高，BALF-GM有助于建立早期IPA诊断。血GM阳性率约20%，灵敏度低，特异度高，可以作为疾病严重程度的标志物。

实际在临床中，获取COVID-19患者的活检标本比较困难，肺泡灌洗液是获取病原学依据的重要途径。获取的呼吸道标本应通过直接镜检、培养、细菌和曲霉菌特异性PCR进行全面微生物学检测。下表比较了COVID-19患者的不同样本类型阳性率及检测方法的优缺点：

在诊断标准方面，以下几个标准被用于CAPA的诊断的参考（疑诊/拟诊和确诊的CAPA），包括：1、欧洲癌症研究和治疗组织/霉菌研究小组（EORTC/MSG）标准；2、诊断重症监护室患者侵袭性肺曲霉病的临床算法（AspICU算法）；3、流感相关肺曲霉病（IAPA）诊断；4、BM-AspICU；5、ECMM/ISHAM共识标准，以下是CAPA可参考标准的对比：

CAPA的早期诊断依旧面临许多挑战，肺部表现在影像学上不易发现，会延误诊断和治疗，但如果影像学稍微异常就进行针对曲霉菌的治疗，又将导致过度诊断、过度治疗的问题。

在CAPA的诊断预警方面，建议对于临床症状恶化和胸部影像学异常的患者进行CAPA检测，COVID-19患者经全面的支持治疗后，难治性呼吸衰竭持续超过5-14天，并发生下列情况之一时就应该考虑开始进行CAPA的诊断：抗生素治疗期间，持续发热＞3天或热退＞48小时后再次发热；呼吸情况恶化；咯血；胸膜摩擦感或者胸痛。

ECMM/ISHAM 建议：核酸阳性的患者，每周进行3次血清GM试验，或进行LFA或LFD筛查，直到出院或肺功能好转7天以上。同时伴有每周一次的呼吸道样本的培养、PCR、半乳甘露聚糖或LFA/LFD筛查，阳性结果可进一步进行CAPA诊断检测。

前文所提2020 ECMM/ISHAM guidelines提出CAPA分为肺型和气管支气管型，诊断主要依靠病原学依据：1、组织病理学或直接镜检曲霉菌阳性，见侵袭性生长；2、肺部无菌穿刺或活检样本有曲霉生长、镜检阳性、组织学阳性或PCR检测曲霉阳性；以上两点满足一项即可确诊。

曲霉菌PCR，尤其是BAL中的曲霉菌PCR在严重免疫功能低下患者中显示出较高的诊断准确性，例如血液恶性肿瘤患者或血液干细胞或实体器官移植患者，但数据不足以推荐在没有这些情况的危重患者中使用。

气管支气管型的诊断需要行气管镜检查，可以观察到特异性的镜下特征。但这种情况很难做到，如果患者未插管、未用呼吸机，专门怀疑支气管内有病灶而进行气管镜检查的情况很少，因此，气管支气管型的曲霉菌病更不容易被发现。

印度也提出了相应的诊断标准，稍微简洁一些，大体上与欧洲的标准相似。

在治疗方面，前文刚刚提到，由于影像学特征与COVID-19有重叠、临床表现不典型、呼吸道标本获取有难度、血清学检测阳性结果延迟、呼吸道标本定植或致病难以区分等原因造成CAPA诊断困难、治疗延迟、死亡率高的困境，目前认为，CAPA总体死亡率在43%~71.4%之间，接受适当抗真菌治疗的CAPA死亡率低于未接受治疗的患者。

也有文献推荐了较为「激进」的方法：有所怀疑后进行BALF，等待结果时开始抗曲霉治疗，如果结果出来是阳性就继续治疗、阴性就停止治疗。

那么，CAPA是否需要预防性用药？

有专家认为根据现有数据考虑，不建议对COVID-19患者进行常规抗真菌预防。应用可以覆盖丝状真菌的唑类药物进行抗真菌预防时，应根据风险分层、地方真菌流行病学以及药物疗效和耐受性进行综合指导；推荐对已确诊和疑似CAPA患者进行抗真菌治疗。

另外有研究发现预防性使用泊沙康唑可以降低发病率，但未转化为生存率的提高；每周两次的12.5mg吸入脂质体两性霉素-B的预防方案降低了机械通气患者的CAPA/AT发病率。

CAPA治疗时机的抉择？

治疗时机分几种情况，血清GM或PCR阳性是发生血管侵袭的标志，需要尽快开始治疗；若是非气管镜的呼吸道标本标志物阳性，需要排除污染或者定植可能后再进行治疗。

支气管镜检查得到的BAL中真菌标记物阳性（培养物、PCR或GM）代表远端气道中存在病原体，感染概率高，在所有病例中，这一发现都应启动抗真菌治疗，因为多项研究表明这是预后较差的指标。

治疗用药：对于「用什么药」，专家建议应用伏立康唑、艾沙康唑，二线使用两性霉素B脂质体。

治疗COVID-19合并曲霉感染时面临的一个重要问题是需要顾及「药物相互作用」，CAPA用药注意事项包括：

-伏立康唑是细胞色素P450同工酶亚型CYP3A4的抑制剂，与新冠治疗药物奈玛特韦/利托那韦等药物存在相互作用，因此使用时需密切监测血药浓度；

-地塞米松一方面可以降低伏立康唑血药浓度，另一方面通过二者联用会增加激素的血药浓度并且增加肾上腺抑制作用，因此应同时减量激素和三唑类药物；

-艾沙康唑是是CYP3A4的中等抑制剂，因此只需检测浓度而不需减少剂量，且对通过肝脏代谢的药物影响更小；

-由于肾毒性，两性霉素B脂质体被列为一线替代用药；

-泊沙康唑或棘白菌素被列为二线治疗方案，棘白菌素类药物被认为是挽救性用药；

-在唑类耐药菌株高发地区，应初步应用伏立康唑联合棘白菌素或两性霉素B脂质体的经验性治疗，直至了解药敏情况。

表：不同抗真菌药物代谢通路和对细胞色素P450酶不同亚型的抑制程度

另外，有些新冠患者可能还存在心脏方面的问题，临床常见到有些患者新冠感染后心率过快、有些患者又心率过慢，所以要警惕新冠基础疾病和治疗药物叠加增加患者QTc延长风险。可导致QTc间期延长治疗药物包括：

目前治疗仍面临着很多困境：

1、疗效和抗菌谱：COVID-19患者兼具了侵袭性曲霉菌病（IA）和侵袭性毛霉病（IM）的危险因素，CAPA和CAM均伴随高死亡率和不良预后，伏立康唑为一线用药，但治疗窗口狭窄；

2、药物相互作用：抗COVID-19治疗药物与广谱三唑类的药物相互作用对其临床应用带来了潜在的限制；

3、肝肾安全性：SARS-CoV-2病毒增加了肝肾损伤的风险。伏立康唑和泊沙康唑所包含的环糊精以及两性霉素B的肾毒性限制了其临床应用；

4、药代动力学改变：ECMO和CRRT是重症病毒性肺炎合并肺曲霉病的重要支持治疗手段，对抗真菌治疗药物浓度的影响可能影响其临床疗效；

5、加重心肌的影响：COVID-19显著影响患者心功能，多药联合治疗增加患者心律失常风险。

二、COVID-19相关毛霉菌病（CAM）

毛霉菌感染是最为严重的真菌感染，感染可见于肺、中枢神经系统、副鼻窦、胃肠道和皮肤等多个系统，最常见的是鼻-眶-脑感染即ROCM（74%），其次为肺部即CAPM（22.5%）。在流行病学方面，CAM多分布在低收入和中等收入国家，其中印度2021.5月~8月期间报道了超过47,500的CAM病例，其发病率高于其他国家70倍。低收入国家高发病率与环境因素有关，高收入国家与血液病与实体器官移植等相关，根霉属是最常见的毛霉菌属。

2021年初，印度第二波COVID-19大流行期间，CAM引起了全世界的关注，COVID-19住院患者的CAM患病率为0.27%，ICU患者为1.6%。CAM患者的死亡率可达到30.7%，而在缺乏早期临床诊断和治疗的情况下，CAPM死亡率可高达80%。

COVID-19确诊至毛霉菌病诊断的中位时间为10～15天，CAM的高危因素与曲霉菌类似，分为宿主因素和医源性因素，宿主因素包括：糖尿病、高血压和肾脏疾病、血液系统恶性肿瘤、器官移植、粒缺。医源性因素包括皮质类固醇等免疫抑制剂的使用，COVID-19及其治疗导致的代谢和免疫功能变化也是重要因素。

毛霉菌感染的不良预后与毛霉菌感染的侵袭性、感染的严重程度和免疫系统的严重抑制有关；ROCM患者中位生存时间为106天（95%CI 9.4-202.3），而CAPM患者仅为9天（95%CI 2.4-15.6）。

发病机制可能包括几下几点：首先是病毒感染的影响，COVID-19增加患者对毛霉菌易感性：病毒作用于胰岛细胞引发患者发生高血糖，作用于肝细胞引起患者血清铁和铁蛋白升高。其次是激素治疗的影响：类固醇治疗容易导致高血糖，大剂量用药会抑制患者免疫。最后对于患者最重要的是高血糖的影响：1、高血糖本身会降低宿主免疫力；2、高血糖患者体内酸性环境及血清铁离子的升高有利于毛霉菌生长；3、若患者发生酮症酸中毒，高β-羟基丁酸环境会增加血清游离铁浓度。

早期诊断和及时适当的抗真菌治疗是良好预后的关键因素，但早期诊断毛霉菌感染相当困难。一方面现有的针对性指南和临床标准很少，大多指南主要适用于免疫抑制宿主。另一方面新冠相关毛霉菌感染缺乏特定的临床特征而CT影像特征特异性有限。因此微生物学诊断极为重要，常用的有组织病理学、真菌培养、血清标志物检测等。组织病理学中97%可见到菌丝，培养的阳性率约79%，有53%通过组织病理学和培养联合诊断，但标本获取受限。

CAPM的临床特征并没有太多特异性，鼻-眶-脑感染毛霉病主要见于轻中度COVID-19患者，肺部、消化道和播散性毛霉病主要为重度或危重症COVID-19患者。毛霉菌病的临床表现包括发热、鼻腔干燥、眶周或面部疼痛、眼睑下垂、眼球突出、牙痛、牙齿脱落、视物模糊或复视、气短；后期可出现头痛、意识错乱、精神状态改变等神经系统症状。

CAMP临床表现与COVID-19患者肺炎较为相似，无明显特异性表现。对于危重患者，若出现持续发热、炎症标志物恶化、伴或不伴器官功能障碍的脓毒症，对抗生素治疗反应欠佳，应积极考虑包括毛霉菌在内的侵袭性真菌感染。

有些同行认为，有危险因素的情况下出现褐色/黑色痰和咯血、胸痛、胸部影像显示空腔形成、糖尿病未控制的情况下胸部影像显示肺部阴影加重、抗生素治疗48小时以上仍有发热、咳嗽或咳痰加重等提示着毛霉感染的可能。

影像学表现：

图：（左）空气新月征；（右）反晕征伴左侧轻度胸腔积液

病原学标本获取及检测：

毛霉菌感染诊断的金标准为组织、体液培养阳性或组织病理活检；怀疑毛霉病的肺无菌临床标本首选荧光染色直接镜检；组织病理切片HE、PAS或银染色可见透明菌丝；真菌培养可进行属和种的鉴定，同时进行药敏鉴定。

痰液拭子可用于初步检查，用于镜检、培养、PCR检查。气管镜可以发现气道异常。通过支气管内活检、灌洗等方法获得下呼吸道样本相对安全，而对于出现大咯血或真菌性动脉瘤患者行支气管镜检查、支气管肺泡灌洗或活检时需要谨慎。穿刺活检的诊断率较高，但疑似CAPM患者有严重出血风险，需谨慎。血液可用于G、GM实验等生物标志物检测。

相关指南：

目前可参考的指南主要有：1、2019 ECMM全球指南：毛霉菌病的诊断和管理；中国台湾COVID-19相关细菌和真菌感染诊治指南；2、2021 ECMM/ISHAM | 中低收入国家新冠肺炎相关毛霉菌病临床管理建议；3、2022 COVID-19相关肺毛霉菌病的定义、诊断和治疗：印度真菌感染研究论坛和肺科学研究院的Delphi共识；4、我国发布的毛霉菌临床诊疗专家共识。

其中值得关注的是作为主要发病地区，印度的真菌研究论坛和肺科学学院发表的对于肺毛霉病的疾病定义和诊治的专家共识，共识小组通过来自多学科专家的讨论和投票共形成84项共识，支持度>70%的作为临床推荐。

基于不同诊断选择的建议，该共识小组也建立了COVID-19相关肺曲霉病的诊断路径，与ECMM-MSGERC共同发布的全球毛霉病指南推荐相一致，认为影像学表现和气道标本的直接镜检是早期识别疑似患者和建立早期诊断的重要手段。

图：疑似CAPM的诊断路径 *直接镜检显示宽大无分隔菌丝

图：钙荧光白染色下毛霉菌菌丝形态，无分隔或少分隔，不规则的带状菌丝，分枝角45-90°，菌丝直径6-25μm

药物治疗：

2019 ECMM关于毛霉菌病的诊断和管理指南：「单药治疗」推荐两性霉素B脂质体作为一线首选，中度推荐艾沙康唑、泊沙康唑缓释片和静脉剂型作为一线治疗；「联合用药」的证据有限，有限数据支持多烯和唑类；优先推荐艾沙康唑补救治疗。对于治疗时间，强烈推荐治疗至免疫抑制状态逆转且影像学完全恢复。

图：2019 ECMM关于毛霉菌病的诊断和管理指南关于治疗的推荐

中国台湾COVID-19相关细菌和真菌感染诊治指南中，推荐严格控制血糖，并优化糖皮质激素的使用。初始治疗：专家组推荐4-6周的诱导和巩固治疗。推荐将两性霉素B脂质体作为主要治疗药物。替代疗法：A.两性霉素B脱氧胆酸盐（1~1.5 mg/kg/d）B.泊沙康唑首选静脉给药，或口服片剂 C.艾沙康唑首选静脉给药，或口服片剂。维持治疗：推荐疗程3-6个月，直至临床体征和症状消退。A.泊沙康唑首选静脉给药，或口服片剂。B.艾沙康唑首选静脉给药，或口服片剂。

2022 COVID-19相关肺毛霉菌病的定义、诊断和治疗：印度真菌感染研究论坛和肺科学研究院的Delphi共识中，初始治疗推荐首选两性霉素B脂质体。次选两性霉素B的其他制剂。当没有两性霉素B制剂可用时，三唑类药物也可以作为初始治疗的选择。治疗持续时间应基于治疗效果情况评估，一般情况下，4 ~ 6周的初始治疗可达到完全或部分缓解。对达到完全或部分缓解的患者使用艾沙康唑或泊沙康唑进行维持治疗。维持治疗的时间目前尚未达成共识。治疗失败的患者不建议联合抗真菌治疗。建议继续两性霉素B脂质体或增加使用泊沙康唑或艾沙康唑的治疗时间，直至达到完全或部分缓解。

治疗路径：

预防和控制危险因素尤为重要。预防最重要的是针对COVID-19正确地使用糖皮质激素和其他免疫抑制剂，不建议使用抗真菌药物预防COVID-19患者的CAM；控制潜在危险因素对改善CAPM结局至关重要。CAPM患者应严格控制血糖(7.8~10 mmol/L)。

今年6月，中国毛霉病临床诊疗专家共识发布，其中强调了首先要积极处理基础疾病，包括控制血糖、纠正酸中毒、提高粒细胞水平、尽可能减少或停用糖皮质激素或免疫抑制剂药物、停用去铁胺等；同时也强调治疗重要原则是在条件允许的情况下，及早进行外科治疗，包括局部清创、感染组织或脏器的切除；在系统性抗真菌药物治疗方面与国际基本一致，可选药物包括两性霉素B脂质制剂及脱氧胆酸盐、艾沙康唑、泊沙康唑等。

还有一种复杂情况，COVID-19患者需警惕侵袭性曲霉菌和毛霉菌的双重感染，Hoenigl M等人对CAPA和CAM患者的宿主因素进行了比较，两组患者具有相似的危险因素，如老年患者，男性，接受全身糖皮质激素治疗和由COVID-19导致的急性呼吸窘迫综合症（ARDS）。

国际上有些相关研究认为，COVID-19合并其他混合霉菌感染风险患者，需选择广谱覆盖药物避免毛霉菌突破感染。

Benhadid-Brahmi 等人对曲霉和毛霉混合感染病例进行了系统性回顾分析，研究共纳入了35例病例，最常见的基础疾病为血液恶性肿瘤和糖尿病。有4位患者接受了高剂量糖皮质激素治疗，其中包含9例COVID-19感染病例，多数患者合并毛霉与曲霉感染共有高危因素（如，血液恶性肿瘤，糖尿病和激素治疗）。其中12例混合霉菌感染，是先分离得到曲霉菌属，在接受伏立康唑治疗的情况下分离到毛霉菌属真菌。因此，有高危因素患者在选择药物治疗时应选择治疗窗较广的药物。

三、COVID-19相关念珠菌病（CAC）

CAC疫情早期即开始出现，并且在欧美国家流行较为广泛，与非COVID-19患者相比，COVID-19患者念珠菌血症的发病率增加了2-10倍，其中白色念珠菌是危重COVID-19患者中最常见的病原菌。需要特别关注的是在2020年首次报道了「耳念珠菌」感染，而后耳念珠菌成为了某些地区主要流行菌株，耳念珠菌常具有多重耐药性，容易形成生物膜，鉴定较为困难，治疗也有很大难度。

目前12个国家有CAC的爆发报道，CAC多见于血流感染，少量可见于泌尿及腹腔系感染；总体患病率为5.7%，白色念珠菌可占COVID-19念珠菌血症的44%；死亡率约为46%~67.85%，其中耳念珠菌感染死亡率为从30%至83%。

关于CAC的病原菌及药敏情况，一项针对全球48家医院侵袭性真菌病的研究发现，新冠期间耳念珠菌感染率增加到14%，尤其在糖尿病、高血压、肥胖、中心静脉置管、ICU、广谱抗生素使用患者中。耳念珠菌对多种抗真菌药物耐药，只有棘白菌素对≥90%的耳念珠菌有效，其他抗真菌药物如氟康唑、伏立康唑或两性霉素B对耳念珠菌的活性较低，耳念珠菌的多药耐药性严重影响了COVID-19患者的预后。

CAC感染的相关危险因素：包括糖皮质激素等免疫抑制剂的使用、糖尿病、腹部手术、需要血液透析的肾功能衰竭、留置中心静脉导管、肠外营养、多种抗生素的使用、重症监护病房(ICU)和机械通气患者、导管的植入、尤其是长期植入是值得重视的问题。COVID-19患者肠道真菌α-多样性显著降低，相对丰度也显著降低，肠道和肺部的细胞中有许多 ACE2 受体，SARS-CoV-2与之结合，导致肠道黏膜屏障受破坏，增加念珠菌菌血症感染的几率。

CAC预后相关危险因素：CAC患者预后危险因素包括：ICU住院时间较长、机械通气、中心静脉导管(CVC)、使用类固醇或免疫抑制剂、高龄、存在败血症或高(SOFA)评分。

CAC的病原学检测：CAC诊疗的关键之一是早期识别COVID-19患者的侵袭性念珠菌感染，对于具有危险因素、不明原因的发热、抗菌治疗反应差的患者要怀疑念珠菌感染。培养阳性或组织病理阳性为诊断金标准，通常建议培养和非培养试验联合诊断。

对于无菌部位获取到的标本中组织学/镜检显示假菌丝/菌丝侵入肺组织或培养阳性是诊断侵袭性念珠菌病的标准方法。特别是有置管情况下外周静脉或中心静脉血培养阳性提示念珠菌血症。而非无菌部位，同一部位多次培养阳性或多个部位同时分离出同一种念珠菌，通常也有提示意义。非培养方法包括G试验、白色念珠菌芽管抗体试验（CAGTA）、甘露聚糖和抗甘露聚糖 IgG 测试、T2 Candida、PCR、NGS测序等。

明确为CAC后如何处理？目前只有中国台湾专家组给出了针对CAC的具体建议。相关指南推荐如下：1、推荐氟康唑作为非危重症或低唑类耐药风险的患者的一线经验性治疗；2、推荐棘白菌素作为危重症患者、近期有唑类药物暴露史或高唑类耐药风险患者的一线经验性治疗；推荐应用棘白菌素治疗由耳念珠菌引起的念珠菌血症；3、若患者持续存在念珠菌血症或棘白菌素治疗临床无应答，且没有证据表明两性霉素B耐药，可考虑应用两性霉素B脂质体或两性霉素B脱氧胆酸治疗；4、念珠菌属引起的肾盂或膀胱内真菌球或管型患者，需手术干预时，在平衡患者风险和新冠病毒传播风险后，可考虑延迟手术。

除此之外，目前念珠菌处理临床还面临者区分定植或感染、治疗时机的选择、唑类耐药的困境等问题。

四、其他COVID-19相关机会性感染

除了上述的CAPA、CAM、CAC，之外，还有一些较为少见的机会性感染，如COVID-19与组织胞浆菌叠加感染：

COVID-19的PCP叠加感染：

五、小结：COVID-19相关真菌感染的主要特征

COVID-19相关真菌感染最「经典」的三种菌如前文所述：CAPA、CAM/CAPM、CAC，下表对它们的发病率、常见菌株、感染部位以及面临的挑战进行了比较：

-	CAPA	CAM/CAPM	CAC
发病率	接受有创通气的COVID-19患者患病率约为10%	印度COVID-19住院患者的患病率为0.27% 欧洲的有限证据显示，接受有创通气的COVID-19患者中，患病率约为1~2%	美洲、欧洲和中东等共12个国家报道了爆发
病原菌	以烟曲霉为主包括唑类耐药的烟曲霉菌	根霉属为主	白念珠菌为主耳念珠菌
感染部位	肺部	鼻眶毛霉病、鼻-眶脑毛霉病肺部、胃肠道、播散性	血流感染、腹腔
面临挑战	目前对唑类耐药的曲霉菌认识不足	病原学诊断标本获取困难对相关认识不足	耳念珠菌多重耐药率高，预后差

COVID-19相关真菌感染的诊疗途径：

COVID-19 相关肺真菌感染药物治疗选择：

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专家介绍

陈良安

解放军总医院全军呼吸病研究所所长；中华医学会呼吸病分会副主委；中国医师协会呼吸分会副会长；中华医学会内科学分会主任委员；全军呼吸病专业委员会主任委员；北京医学会呼吸分会主委；中华医学会呼吸分会肺癌学组组长；承担863项目首席、国家及军队30余项课题，获国家科技进步二等奖及省部级奖项等10项；发表论文300余篇，主（参）编专著12部。获白求恩式好医生、中国优秀呼吸医师、政府特殊津贴专家等荣誉。

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