近年来，国家对创新药投入不断增加，乳腺癌领域科研成果硕果累累。曾获国家“重大新药创制科技重大专项”资助的我国自主研发的1.1类新药吡咯替尼屡登世界舞台。日前一项针对HER2阳性乳腺癌晚期一线大小分子联合方案的探索的III期PHILA研究再登ESMO2022，其研究结果与现有治疗相比存在重大突破，且临床获益较现有治疗手段具有明显优势。

吡咯替尼是一种小分子、不可逆、泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂。那么不同于既往双抗联合，拥有独特作用机制的吡咯替尼联合曲妥珠单抗在PHILA研究中的成绩，是否可以撼动此前CLEOPATRA研究在HER2阳性乳腺癌晚期一线治疗中的地位？大小分子联合的方案是否可以改变当下HER2阳性乳腺癌晚期一线的治疗格局？

本期特邀中国医学科学院肿瘤医院马飞教授，通过对研究解读，分析吡咯替尼作为中国自主研发的创新药物典范之一在临床转化方面的亮眼表现。

专家简介

马飞教授

中国医学科学院肿瘤医院

中国医学科学院肿瘤医院内科治疗中心主任医师、主任、博导长江学者特聘教授

中国乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长

国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会副主委

国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会秘书长

中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会副主委

中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主委

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会秘书长

中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委

全国女性卵巢保护与抗衰促进工程专委会副主委

中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会总干事长

中华医学会中华肿瘤健康管理学院院长

中国健康管理协会健康传播分会副会长

以下为采访实录：

医脉通：马主任您好，非常荣幸能够采访到您。我国原研创新药吡咯替尼大型III期临床研究PHILA研究的数据结果可谓振奋人心。您作为PHILA研究的核心负责人，亲历了研究从最初设立到最终取得惊艳的成绩。请问，设计这项研究的初衷或初心是怎样的？此次PHILA研究成果将带来怎样的意义和影响？

马飞教授：HER2阳性乳腺癌是乳腺癌治疗中的难点和重点，也是研究的热点。从上世纪末开始曲妥珠单抗进入到临床研究，到本世纪初曲妥珠单抗在中国上市，以曲妥珠单抗为代表的抗HER2药物应用于临床后，极大地改善了HER2阳性乳腺癌患者的整体预后，对临床治愈率的提升和患者生存期的延长均起到了巨大作用。

但是我们也清醒地认识到目前临床需求仍未被满足：比如对于HER2阳性早期乳腺癌来说，即便规范地执行辅助治疗，甚至强化辅助治疗策略，依然有20%-30%的患者会进展成晚期乳腺癌。对于此类患者，CLEOPATRA研究可将中位无进展生存期（mPFS）从单靶时代（曲妥珠单抗+多西他赛）的12个月提升至双靶时代（帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛）的一年半左右。

从作用机制上看，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗同为抗HER2的大分子单克隆抗体，双抗联合化疗策略有助于克服抗体与受体结合过程中产生的耐药问题，两药分别与HER2的不同区域相结合，同时抑制同源二聚体及异源二聚体的形成，具有互补作用；而且两药都存在抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC），同时应用ADCC效应叠加，发挥协同作用增强疗效。但是，其实有一部分抗体治疗耐药的患者可能受ADCC效应以外因素的影响，这些因素导致的耐药就需要从其他角度来满足，这就是我们下一步研发的热点，也就是PHILA研究工作最主要的意义。

PHILA研究是由中国发起的大型全国多中心、随机、双盲、平行对照、III期临床研究，旨在评价马来酸吡咯替尼片联合曲妥珠单抗和多西他赛对比安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛一线治疗HER2阳性复发/转移性乳腺癌的疗效和安全性。该研究由徐兵河院士担任主要研究者，全国40家中心共同参与，共入组590例受试者。PHILA研究相对于CLEOPATRA研究来说，更贴近中国当前的HER2阳性晚期乳腺癌患者的临床实践的现实的情况，更具有现实的指导价值：

如今越来越多的患者在辅助治疗阶段即使用过曲妥珠单抗。但是在CLEOPATRA研究里，只有10%左右的患者既往曾接受曲妥珠单抗新辅或辅助治疗，而在PHILA研究中则纳入了更多比例的曲妥珠单抗经治患者。这是第一。

第二，PHILA研究是目前在HER2阳性乳腺癌晚期一线治疗中全球范围内最大规模的针对中国人群的数据，这是PHILA研究最主要的进步。

医脉通：PHILA研究中应用吡咯替尼为HER2阳性晚期一线方案，研究结果亮点频出，给患者带来巨大获益。您能否对吡咯替尼的疗效数据进行解读及综合评价？

马飞教授：PHILA研究入选今年ESMO年会口头报告，向全球展示了其结果。从研究者评价的疗效来看，实现了mPFS从对照组（曲妥珠单抗+多西他赛）的10个月到试验组（吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛）的24个月的大幅度提升；独立委员会评价的mPFS更长，达到了33个月。

对于这个结果，PHILA研究对照组跟CLEOPATRA研究的对照组数据间接比较，单靶分别是10个月和12个月，PHILA研究单靶mPFS更低，是因为纳入了更多比例的曲妥珠单抗经治的患者；对两研究的研究试验组数据间接比较，即小分子联合大分子的新双靶策略（吡咯替尼+曲妥珠单抗）相对于既往双抗策略（帕妥珠单抗+曲妥珠单抗）来说，更可喜的发现是，mPFS从18个月延长到了24个月，也就是一年半到两年的显著的提升。

另一个关键问题就是安全性。PHILA研究显示，新双靶联合化疗并没有增加额外的不良反应，常见的腹泻也在临床可控范围内。

所以PHILA研究证实三药联合（吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛）的方案疗效好、临床可及性好、安全性好。期待随着未来随访期的延长，中位总生存期（mOS）也有显著提升。此前CLEOPATRA研究的8年随访结果展示了其长期生存的获益，而PHILA研究的HR值相比CLEOPATRA更小（HR=0.41 vs. HR=0.62），相信未来PHILA研究中PFS的获益最终必定会转换成OS的获益。

医脉通：您能否从机制角度谈谈，为何小分子酪氨酸激酶抑制剂吡咯替尼与大分子单克隆抗体药物曲妥珠单抗联合，为何能取得如此惊艳的治疗效果？

马飞教授：从上个世纪末，曲妥珠单抗上市的时候，我们一方面在惊艳它所带来的临床治疗效果，但是另一方面作为临床医学科学家来说，我们也要观察到一部分患者会出现曲妥珠单抗耐药的问题。要解决耐药问题就需要我们运用药理学知识，从分子生物学机制角度进行探索。

抗体类药物耐药机制复杂，包括如HER2胞外配体结合区（胞外配体结合域）的缺失、胞外区表达的下调、游离的胞外区的综合作用，或是胞内激酶活性区（胞内酪氨酸激酶结构域）的突变导致配体非依赖性激活等。在曲妥珠单抗制霸临床的十几年中，通过跨线治疗如更改化疗药让曲妥珠单抗继续发挥ADCC效应，收益甚微。此后双抗方案问世，进一步增强ADCC效应仍不能满足临床需求。从根本上解决大部分的耐药机制除调节PI3K/AKT/mTOR通路（简称PAM通路）作用，另一个策略就是小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的运用。

小分子TKI不受胞外区的抗原调变或者抗原缺失、脱落的影响，可以直接作用于胞内激酶活性区，可克服胞内激酶活性区异常活化导致的耐药。曲妥珠单抗跟吡咯替尼属不完全交叉耐药，两药联合可从不同机制上实现协同作用。在此前在晚期二线研究中已观察到了小分子TKI的卓越表现，也相信在与曲妥珠单抗联用后可以优势互补，实现“1+1＞2”的效果。正是基于该理论基础，两药联合也在展现出了卓越的临床疗效的提升，就是我们PHILA研究展现给大家的一个结果。

医脉通：近期在您作为主编创刊的Cancer Innovation杂志上发表了吡咯替尼晚期一线Pooled Analyses原文。此项荟萃分析纳入了吡咯替尼II期、PHENIX、PHOEBE研究中晚期一线的患者，从中我们看到了吡咯替尼联合卡培他滨的单靶方案也已显现出非常好的疗效。您如何看待吡咯替尼对一线抗HER2治疗的意义？

马飞教授：既往PHOEBE研究等数据证实，吡咯替尼作为晚期二线首选，其疗效毋庸置疑。但是对于HER2阳性乳腺癌晚期阶段使用曲妥珠单抗6个月内出现疾病进展的这部分原发性耐药的患者，吡咯替尼联合卡培他滨的单靶加化疗方案实际展示出了一线治疗的潜力和可能。

此前的Pooled Analyses给了我们很大的信心，有希望通过生物学机制的“1+1＞2”效果，将吡咯替尼联合曲妥珠单抗从后线推及二线及一线，未来也有可能在新辅助治疗、辅助治疗中通过运用新的联合策略进一步提高临床诊疗效果。

医脉通：您是吡咯替尼从I期-III期所有重要研究的参与者，并且还有自己的吡咯替尼基础研究，吡咯替尼一系列的研究成果在国际上也备受认可，您如何看待中国专家在临床研究上的成就？

马飞教授：我国药物研发之路历经过漫长的历史变革，而自2008年起，我国从国家战略上要求要把新药研发从既往的仿制、跟踪到注重中国原研创新。

吡咯替尼是我国自主研发的1.1类创新药，是我国“十三五”期间在抗肿瘤药物新药研发领域的一个典型杰出的代表。此前通过运用吡咯替尼在中国开展的一系列规范的临床研究和机制探索，达到了改善临床诊疗的效果，这一策略不仅解决了中国亟待解决的临床问题，也给世界提供了一套临床解决方案。这意味着中国的临床研究担负着越来越多的历史使命与行业使命，我们将实现从跟随者到未来的引领者转变——这是对我们中国的临床医生、临床研究者，包括我们中国的新药研发者们提出的使命呼吁。

未来，“健康中国2030”的国家战略部署将对肿瘤的诊疗提出一个更高的要求，所以也需要我们各位同道齐头并进、再接再励，共同携手来实现这样一个宏伟的战略规划目标。

医脉通：您觉得吡咯替尼PHILA研究的结果，是否可以改变中国HER2阳性乳腺癌的治疗格局，THPy方案是否可以成为您临床决策的首选治疗方案？

马飞教授：吡咯替尼的研发历程及系列研究成果，代表着我国从创新药物的研发到临床研究的推进，以及到转化研究的突破，三方面齐头并进实现了我们创新研究从量变到质变的过程。在这个过程当中我们能看到通过对创新药理念及机制的突破，对临床诊疗效果带来了大幅度的提升，也为临床亟待解决的问题和全球的公共问题带来了新的解决方案，吡咯替尼因此得到了国际同行的广泛认可。

对临床而言，我们对于HER2阳性晚期乳腺癌治疗的疗效追求是永无止境的，我们的研究数据由既往的12个月到18个月到今天的24个月，我相信今天是一个终点，也是一个起点，希望未来通过我们进一步的努力，能有36个月、52个月的提升，最终把晚期患者的生存极大程度的延长，也期望更符合耐药机制和临床特征的研究落地，能够实现惠及更多患者的愿望。