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骨髓纤维化（MF）是以髓系增生为特征的造血干细胞克隆性疾病，患者常有贫血、脾肿大和髓外造血等表现。芦可替尼是一种选择性JAK1/JAK2抑制剂，在美国和欧洲被批准用于治疗中、高危MF。几项临床前研究支持BCL-X_L/BCL-2抑制剂navitoclax用于治疗JAK/STAT驱动的恶性肿瘤（如真性红细胞增多症和MF）。研究者进行了REFINE研究，使用芦可替尼联合navitoclax治疗对芦可替尼单药无效的原发/继发性（真性红细胞增多症后或原发性血小板增多症后）MF患者，本文报告了navitoclax和芦可替尼联合治疗的生物标志物分析的结果，评估navitoclax和芦可替尼联合治疗是否能在有不良风险特征的患者中诱导有意义的临床反应，并且提示疾病改变，包括改善骨髓纤维化和降低驱动基因变异等位基因频率。

研究方法

根据既往JAK抑制剂治疗情况将患者纳入4个队列（队列1a、1b、2和3）。本研究基于队列1a的结果进行了回顾性探索分析，其中包括芦可替尼治疗≥12周的患者，以及在第一次使用navitoclax前至少8周每天两次服用≥10mg芦可替尼的患者。队列1a包括了芦可替尼单药治疗疾病进展或疗效不佳的患者，研究设计流程如图1所示。

纳入标准为：患者年龄≥18岁；根据WHO分类，确诊为原发性或继发性MF；根据动态国际预后评分系统中危或高危MF；美国东部肿瘤协作组体能状态为1-2分；不符合或不愿意接受造血干细胞移植；血小板计数≥100×10⁹/L；肾功能、肝功能正常。

图1

研究结果

2017年11月14日至2019年4月10日，1a队列中的34例患者接受了至少一个剂量navitoclax联合芦可替尼治疗（图1）。截至2021年5月6日，34例患者的中位随访时间为26.2个月（IQR：21.9-32.3）。中位年龄为68岁（IQR：61-75），68%的患者为男性，患者基线特征见表1。

表1

在1a队列中接受治疗的34例患者中，9例（26%）在第24周脾脏体积减少≥35%（SVR35）,15例（44%）在研究期间全程有SVR35。在24周时，16例高分子风险突变患者中有5例（31%）达到SVR35，13例非高分子风险突变患者中有4例（31%）达到SVR35。高分子风险组24周脾脏体积的中位变化为29%（IQR：39.6-16.4），而非高分子风险组的中位变化为23.5%（IQR：36.2-8.7）（图2A）。24周以后，19例高分子风险组患者中有10例（53%）达到了SVR35，13例非高分子风险组患者中有5例（38%）达到了SVR35。此外，18例原发性MF患者中的7例（39%）和16例继发性MF患者中的8例(50%)在任何时间均观察到SVR35。预计的SVR35中位持续期为13.8个月（95% CI：8.2-不可估计[NE]）。高分子风险突变患者SVR35的中位持续时间为13.8个月（95% CI：5.8-16.4），非高分子风险突变患者SVR35的中位持续时间为19.6个月（95%CI：5.6–NE）（图2B）。高分子风险组（95%CI：19.6-NE）或非高分子风险组（95%CI：26.1-NE）的中位总生存期未达到（图2C）。

图2

由于在24周时，高分子风险突变与非高分子风险突变患者脾脏体积减少、缓解持续时间、总生存期没有明显差异，本研究假设navitoclax靶标BCL-X_L和BCL-2的表达在两组之间是一致的。高分子风险组和非高分子风险组的BCL2L1（BCL-X_L的mRNA前体）和BCL2的基线转录拷贝数相似（图3A）。

在一项比较健康个体和MF患者的基因表达研究中，未使用JAK1/JAK2抑制剂的MF患者外周血单个核细胞中BCL2L1和MCL1转录拷贝数更高，而BCL2转录拷贝数不高（图3B）。与健康个体相比，在先前接受治疗的患者中，接受芦可替尼单药治疗的疗效不佳者或进展者的BCL2L1和MCL1转录拷贝数较高（图3B）。

图3

骨髓纤维化有一个或多个等级改善患者的中位总生存期未达到，没有改善的患者的中位总生存期为28.5个月（95% CI：19.6-NE）（图4A）。同样，驱动基因中变异等位基因频率降低≥20%的患者的中位总生存期未达到，其他患者中位总生存期为28.5个月（95% CI：19.6-NE）（图4B）。此外，在骨髓纤维化改善或变异等位基因频率降低≥20%或两者兼有的患者中，未观察到死亡。由于有SVR35的患者往往能存在骨髓纤维化改善和变异等位基因频率降低，研究者们试图确定观察到的总体生存受益是否归因于这些与疾病改变潜在相关的反应。在全程有SVR35的患者亚组中，9例纤维化改善患者的中位总生存期未达到，而6例纤维化无改善患者的中位总生存期为28.5个月（95% CI：19.6-NE）（图4C）。

图4

研究结论

这些生物标志物分析显示，navitoclax联合芦可替尼治疗可使患者（不再受益于芦可替尼单药）的脾反应具有临床意义，且与高分子风险突变状态无关。此外，在纤维化改善或变异等位基因频率降低的患者中观察到的总体生存获益，这意味着navitoclax联合芦可替尼对于应用芦可替尼单药后疾病进展或治疗效果欠佳的MF患者具有治疗潜力。

参考来源

Pemmaraju N, Garcia JS, Potluri J, et al. Addition of navitoclax to ongoing ruxolitinib treatment in patients with myelofibrosis (REFINE): a post-hoc analysis of molecular biomarkers in a phase 2 study. Lancet Haematol. 2022;9(6):e434-e444. doi:10.1016/S2352-3026(22)00116-8.