作者：郭勤浩吴小华

2022年，国家癌症中心发布了最新的肿瘤数据，结果显示我国卵巢癌患者年新发病例数为57200，粗发病率为8.47/10万，年死亡病例数为27200，粗死亡率达4.04/10万，发病率和死亡率均高于世标率（分别为5.59/10万和2.45/10万），这对中国从事妇科肿瘤，尤其是卵巢癌诊治的医生提出了更高的要求。今年4月，中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会（CGCS）主导发布了《2022中国卵巢癌诊疗现状白皮书》，以调研形式探究了医患诊疗现状，旨在促进我国卵巢癌规范化诊疗，落实卵巢癌患者临床获益。近年来，随着手术理念和技巧的改善、基因检测技术的进步、新型药物的发展，卵巢癌的治疗模式已基本形成了包括手术、化疗和维持治疗在内的全程管理体系。“卵巢癌的个体化精准治疗”是基于目前精准医学的背景及分子分型等热点提出的新概念，进一步改善卵巢癌患者的预后和提高患者生活质量，需要制定更加个体化的治疗策略。2022年，抗疫依然是主旋律，但这丝毫未阻碍卵巢癌诊治方面研究者的步伐，本文将总结在过去一年里卵巢癌手术、化疗、维持治疗和生物标记物检测等方面的重大进展，并对卵巢癌未来治疗的研究方向进行展望，以便更好地指导卵巢癌个体化精准治疗。

卵巢癌手术治疗研究进展

1 初始肿瘤细胞减瘤术

众所周知，手术治疗仍是卵巢癌治疗的重要基石，且手术需达到理想的细胞减灭，R0切除方能实现卵巢癌患者生存获益最大化，几乎每年都有该方面的研究报道。2022年新发表的一项回顾性研究再次佐证了这一观点，该研究比较了接受手术治疗的晚期上皮性卵巢癌患者在手术方式由标准手术向超根治手术转变前后的患者预后，结果证实通过超根治术实现R0能够改善患者的预后[1]，研究结果符合大众预期，如今R0的理念已基本深入人心。但该研究的亚组分析引申出一个临床争议问题，超根治术对III期患者的生存改善效果毋庸置疑，但对于IV期患者的生存获益改善未达到统计学意义。对于IV期卵巢癌，由于已出现远处转移，腹盆腔病灶手术的必要性存在较大争议，目前国内外尚无相关临床试验结果报道。目前，本中心正在开展一项随机对照临床试验：“直接减瘤手术对比新辅助化疗在IV期卵巢癌中的疗效：一项III期随机对照研究”，期待能为这一争议性话题提供高级别的循证学证据。

卵巢癌的手术如何实现真正的R0切除？除了提高手术技巧外，辅助技术也可以为临床医生提供了一个新的方向，去年ASCO大会中一项关于术中分子成像（intraoperative molecular imaging，IMI）技术在卵巢癌初始肿瘤细胞减瘤术（primary debulking surgery，PDS）和中间肿瘤细胞减灭术（interval debulking surgery，IDS）中应用的初步结果让人眼前一亮[2]，今年该研究的最终结果在JCO杂志重磅发表，IMI的辅助使用可能成为改善肿瘤手术切除结果的潜在手段。这项III期研究旨在评估与卵巢癌细胞上表达的叶酸受体结合的帕福拉西宁（pafolacianine）是否可以帮助外科医生识别无法通过白光或触诊观察到的癌症病变。研究结果证实了在卵巢癌患者减瘤术中使用帕福拉西宁近红外成像的实时辅助，在大约33%的患者中，发现了原本未计划切除的、白光下未观察到、触诊未触及病变的组织上的额外癌症病灶，在行IDS的卵巢癌患者中，使用这种术中荧光成像方法，39.7%的患者在计划切除以外的组织上发现并切除了额外的病灶[3]。现如今，国内有越来越多的中心基于MDT团队开始施行卵巢癌超根治手术，在手术技术能够满足现阶段R0切除的需求后，如何改进对恶性病变的检测手段以实现对病灶的真正完全切除可能是卵巢癌精准手术未来的发展方向。术中使用类似帕福拉西宁这样的药物联合近红外成像，能够帮助识别传统观察手段下肉眼无法察觉的病灶，在将来可能成为卵巢癌手术的重要辅助手段，从而达到病灶的精准切除，实现真正R0，进而可能让患者从中获益。

2 二次减瘤术

著名的DESKTOP III研究已证实，接受二次减瘤术并达到R0切除患者，患者的预后显著优于接受单纯化疗的患者。今年的ASCO年会上更新了DESKTOP III的结果，即对于首次复发时仅接受化疗的患者，后续复发时行细胞减灭术也是可行的。在43.8个月的术后中位随访时间内，报告了12例（38%）死亡病例。术后中位总生存期（mOS）为54.0个月。1年和2年OS率分别为91%和84%[4]。在ESMO会议上，再次报道了DESKTOP III的亚组分析结果，研究根据手术时CA125的水平分为正常组（A组：<35 U/mL）、升高组（B组：35 U/mL-350 U/mL）与明显升高组（C组：>350 U/mL），结果显示，不论接受何种治疗，较高的CA125水平与较短的OS相关[5]，为二次细胞减灭术前评估提供新的依据。

JCO杂志今年刊登了一篇Meta分析，其结果显示，在铂敏感复发（platinum-sensitive recurrent，PSR）卵巢癌患者中行二次肿瘤细胞减灭术可改善生存结局。完全和最佳细胞减灭术的比例越高，死亡率越低，结果具有统计学意义。多变量模型中，调整其他变量，完全或最佳细胞减灭术比例每提高10%，mOS时间分别升高8.97%和7.04%[6]。

复发卵巢癌患者治疗方案个体化程度较高，在制定方案时需针对患者既往治疗情况、耐药情况及复发情况进行综合评估，并根据患者治疗效果做出相应调整，选择合适的治疗方案，以改善患者生活质量，延长患者生存时间。NCCN指南明确建议，对于完成初始化疗后6-12个月以上复发的卵巢癌患者，如果孤立肿瘤灶（或局限性灶）适合完整切除的并且没有腹水，可考虑第二次细胞减灭手术。但对于如何筛选能够从二次手术中获益的患者，目前尚无统一标准。2022年新版NCCN指南也推荐采用有效的评分手段评估是否适合进行二次肿瘤细胞减灭术，这一临床问题值得今后深入探索研究。

卵巢癌化疗研究进展

1 新辅助化疗

晚期卵巢癌患者初始治疗该如何选择，这是卵巢癌患者个体化精准治疗的重要环节，究竟是采用新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT）还是PDS，目前仍然存有争议。指南推荐是估计能够达到满意减瘤的，考虑行PDS，估计无法手术或满意减瘤可能性较低的，可考虑先行NACT。为了实现卵巢癌患者的个体化治疗，精准评估和选择NACT的获益人群至关重要。如何通过特定的预测模型或特异性分子标记物来有效预测患者的化疗效果，将会为临床医生制定初始治疗方案提供更多参考依据。今年的IGCS会议报道了KELIM（CA-125的消除速率常数K）评分[7]，结果显示，该评分可以有效预测NACT的应答。但KELIM评分需要基于化疗前后多次CA125的表达水平来计算，临床应用价值有限，如何在化疗前有效预测卵巢癌患者的化疗敏感性是值得探索的领域，也是临床亟待解决的问题。

关于新辅助化疗方案，今年有两项比较新颖的探索性研究：

NANT研究[8]是一项在中国开展的评估多腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制剂尼拉帕利用于同源重组修复缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）阳性、晚期上皮性卵巢癌新辅助治疗的前瞻性、多中心、Simon二阶段单臂研究。该研究在今年SGO会议上以口头报告的形式，公布了前20例入组患者的疗效和安全性数据，在8例可评估患者中，6例达到了部分缓解（partial remission，PR）；在7例进行间歇性手术的患者中，4例实现了R0切除。目前，该研究第一阶段入组已完成，期待后续公布更进一步的数据。

另一项是一个开放标签、多中心初步研究，旨在评估奥拉帕利单药（队列1）或奥拉帕利联合帕博利珠单抗（队列2）用于III-IV期HRD阳性卵巢癌患者新辅助治疗的疗效和安全性，主要终点是基于RECIST 1.1版的客观缓解率（objective response rate，ORR）。今年的ESMO会议上报道了奥拉帕利单药用于HRD阳性晚期卵巢癌患者新辅助治疗的效果，结果显示出良好的疗效和耐受性，ORR为50%[9]。队列2作为新型新辅助治疗的初步研究仍在进行中。

既往的卵巢癌NACT方案主要是以铂类为基础的联合化疗。但有研究者认为使用铂类药物行NACT可能会诱导患者铂类耐药，削弱了患者的长期生存获益。所以，是否可以采用新的药物代替铂类药物进行新辅助治疗也逐渐成为医生和患者所关心的问题。这两项研究将PARPi的使用节点创新性前移至NACT阶段，前期研究结果显示这一方法可能是可行的，这为新型药物±标准治疗在NACT中的应用提供了真实世界数据，为后续改进NACT用药方案提供理论依据。当然，目前研究的病例数还较少，结论仍不够翔实，还需更多的病例数去进一步论证这一观点。其实，这些包括BRCAm在内的HRD患者本身具备铂敏感特性，NACT或PDS后化疗多数一线治疗有效率较高；另外，这些经过PARP i新辅助治疗后一线维持治疗再用PARPi是否影响，值得探讨。

2 腹腔热灌注化疗

对于晚期卵巢癌患者，最大限度的肿瘤细胞减灭术配合术后含铂化疗是标准的治疗方案。然而，即使经过初始治疗后达到完全缓解，约60-80%晚期卵巢癌患者仍会复发。腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）是卵巢癌中一种新的治疗选择，近些年较为火热。今年针对HIPEC有多项研究结果公布：

首先，韩国团队报道了一则关于HIPEC的RCT研究[10]，该研究前瞻性收集2010年3月2日至2016年1月22日III/IV期卵巢癌，经过评估行PDS或TC方案NACT 3周期后行IDS者，且术后残留病灶小于1cm，盆腹腔不存在严重粘连。共纳入符合标准的184例患者，随机（1：1）分为HIPEC（热疗温度41.5 °C，顺铂75mg/m2，循环时长90分钟）及对照组。结果显示，ITT人群中，HIPEC组无进展生存期（PFS）和OS均高于对照组，PDS组的PFS和OS无显著性差异，NACT/IDS组的PFS和OS有显著性差异，这项研究首次证明了IV期患者可以从HIPEC中获益，且研究结论符合目前NCCN指南中的推荐意见，即NACT/IDS后行HIPEC能够提高患者生存率。

iPocc（GOTIC-001/JGOG3019）研究[11]是一项在卵巢癌患者中，卡铂联合剂量密集型紫杉醇周疗腹腔给药对比静脉给药的随机、III期临床试验。该研究在2010-2016年期间共招募了655例患者，在该研究之前，尚无卡铂腹腔内给药的III期临床试验。研究结果显示，与静脉方案相比，不含贝伐珠单抗的卡铂联合紫杉醇腹腔内（intraperitoneal，IP）化疗能够改善患者PFS（mPFS：23.5个月 vs 20.7个月, HR=0.83, P=0.041），且在各个预先设定的亚组中都观察到IP化疗对PFS的益处，包括那些残留病灶大于2cm的亚组。但对于OS没有改善作用（mOS：64.9个月 vs 67.0个月，HR=0.95，P=0.041）。这与既往研究结果有所不同，研究者考虑可能受新开发的药物，尤其是PARPi的应用有关，此外，iPocc研究中没有使用贝伐珠单抗，且纳入了较大残留肿瘤的患者，这也可能是导致结果迥异的原因之一。

KGOG 3042[12]是一项接受NACT的晚期卵巢癌患者进行IDS后接受HIPEC与否的疗效比较的多中心、前瞻性、队列研究。在这项研究中观察到，IDS+HIPEC能够改善III/IV期上皮性卵巢癌患者的预后。在IDS+HIPEC组，mPFS是22.9个月；而在IDS组，mPFS是14.2个月，HR=0.61；两组mOS分别是未达到和53个月，HR=0.31。此外，加入HIPEC并未造成严重的不良事件。研究者提出需要在维持治疗的背景下进一步开展随机对照试验。

今年的ESMO会议上还发表了一则关于HIPEC治疗原发性晚期和复发性卵巢癌随机试验的系统综述和荟萃分析[13]，旨在评估在原发性和复发性卵巢癌中使用与不使用HIPEC的综合随机证据，共纳入6项RCT、包含737例患者；其中，4项研究（包含519例患者）关于原发性卵巢癌，2项研究（包含218例患者）关于复发性卵巢癌。在原发性卵巢癌中，与仅采用标准治疗相比，HIPEC联合IDS和NACT显著改善5年OS（RR=0.77；95%CI: 0.67-0.90；P=0.001）和无病生存期（disease-free survival，DFS，HR=0.60；95%CI: 0.41-0.87；P=0.008）；在没有NACT情况下，使用HIPEC+肿瘤细胞减灭术不存在有统计学意义的生存获益(4年OS, RR=0.93；95%CI：0.57-1.53；P=0.781)，在复发性卵巢癌中，使用HIPEC无任何生存获益(5年OS: RR=0.85；95%CI：0.45-1.62；P=0.626)。

综上，在原发性卵巢癌中，HIPEC联合IDS是一种安全可靠的治疗选择，可显著改善患者预后。但在其他情况下，该方案的应用仍被认为是探索性的治疗。HIPEC的应用仍存在一些尚待解决的问题，如HIPEC对维持治疗的影响仍未有明确的临床证据；此外，HIPEC使用后的卵巢癌复发模式仍不明确。

卵巢癌维持治疗研究进展

1 一线维持

自从PARPi的应用开启卵巢癌维持治疗新时代以来，每年都有相关研究结果更新。在2022年的各大国际肿瘤学会议当中，均有PARPi的研究结果披露。

PRIME研究是一项中国新诊断晚期卵巢癌使用尼拉帕利个体化起始剂量维持治疗的疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验，其主要终点在今年SGO年度会议以LBA（Late-breaking Abstract）形式公布[14]。在ITT人群中（n=384），与安慰剂相比，尼拉帕利能够将mPFS延长16.5个月（24.8个月 vs 8.3个月），降低疾病进展或死亡风险55%（HR=0.45，P＜0.001）。在gBRCA突变人群中，尼拉帕利组的mPFS为未达到 vs 安慰剂组的mPFS 10.8个月，降低疾病进展或死亡风险60%（HR=0.40，P＜0.01）。在非gBRCA突变/HRD人群中，尼拉帕利能将mPFS延长13.7个月（24.8个月 vs 11.1个月），降低疾病进展或死亡风险42%（HR=0.58，P=0.022）。在非gBRCA突变/HRP人群中，尼拉帕利能将mPFS延长8.5个月（14.0个月 vs 5.5个月），降低疾病进展或死亡风险59%（HR=0.41，P＜0.001）。PRIME作为一项前瞻性研究，其证据结果显示，无论生物标记物突变情况和术后残留病灶状态如何，与安慰剂相比，尼拉帕利作为新诊断晚期卵巢癌一线维持治疗，具有显著的PFS获益。在该研究中，所有患者均前瞻性采用个体化的起始剂量，尼拉帕利应用的安全性具有保障。目前OS数据尚未成熟，但目前观察到的数据显示为尼拉帕利组获益的趋势。

ATHENA-MONO（GOG-3020/ENGOT-ov45）是一项随机、双盲的III期临床试验，评价PARPi rucaparib单药对比安慰剂用于卵巢癌一线含铂化疗应答后的维持治疗。该研究采用了疗效终点逐层分析的设计，其主要终点在今年的ASCO会议上公布[15]。研究者评估，mPFS在HRD人群中为：rucaparib组28.7个月 vs 安慰剂组11.3个月（HR=0.47，P=0.0004），在ITT人群中为rucaparib组20.2个月vs安慰剂组9.2个月（HR=0.52，P＜0.0001）。结果提示，不论HRD状态如何，rucaparib维持治疗均能改善患者PFS，安全性数据与既往研究一致。

奥拉帕利单药用于新诊断BRCA突变晚期卵巢癌维持治疗的III期SOLO1研究在完成了长达7年的随访后，于今年ESMO会议上公布了OS的数据[16]。奥拉帕利维持治疗提供了具有临床意义的OS获益：mOS在奥拉帕利组未达到，安慰剂组为75.2个月（HR=0.55，P=0.0004）。该结果提示，在新诊断BRCA突变晚期卵巢癌患者中，使用奥拉帕利维持治疗能实现长期缓解。

奥拉帕利联合贝伐珠单抗用于新诊断BRCA突变晚期卵巢癌维持治疗的III期PAOLA-1/ENGOT-ov25研究[17]的OS数据也在今年ESMO会议上公布。尽管在总体人群中奥拉帕利联合贝伐珠单抗对比贝伐珠单抗单药未观察到显著的获益（mOS：联合组56.5个月vs单药组51.6个月，HR=0.92，P=0.4118）；在HRD阳性人群中，奥拉帕利联合贝伐珠单抗组的OS有所延长（mOS：联合组75.2个月 vs 单药组57.3个月，HR=0.62）。该结果支持在贝伐珠单抗基础上加用奥拉帕利作为HRD阳性患者在这个治疗阶段下的标准治疗能够获得更好的疗效，并强调了生物标志物检测在指导治疗决策中起重要作用。

OVARIO研究是一项一线含铂化疗联合贝伐珠单抗的晚期卵巢癌应用尼拉帕利+贝伐珠单抗维持治疗的II期单臂临床研究。在今年SGO会议上以口头报告的形式更新了24个月PFS率、mPFS、安全性数据以及患者报告结局[18]。总体人群、HRD人群、HRP人群的24个月的PFS率分别是53%、63%和42%，mPFS分别是19.6个月、28.3个月及14.2个月。在安全性方面，尼拉帕利联合贝伐珠单抗与尼拉帕利单药使用的已知不良反应一致，联合治疗对患者生活质量没有临床意义上的影响。

综上，PARPi 可显著延长新诊断卵巢癌患者的无进展生存期，尼拉帕利和rucaparib 2022年更新在全人群中的PFS分别为13.8个月和20.2个月，SOLO1结果显示，奥拉帕利单药维持治疗在BRCA突变的新诊断卵巢癌患者中，7年OS率达67%，降低死亡风险45%；PAOLA-1结果显示，奥拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗在HRD阳性人群中OS长达75.2个月。目前，这几项重要的临床研究中，部分数据尤其是OS数据还不成熟，相信未来会给大家带来惊喜。维持治疗极大地改善了卵巢癌患者的预后，使卵巢癌慢病化成为可能。

2 PSR维持

L-MOCA研究在今年的ASCO会议上更新了亚组PFS数据[19]，奥拉帕利维持治疗在PSR患者中mPFS达16.1个月。亚组分析显示，较既往接受≥3线化疗患者，既往接受2线化疗患者获益显著，mPFS达18个月，且不论BRCA突变状态如何，不同既往治疗线数患者奥拉帕利维持治疗均有获益。

ARIEL3[20]是一项rucaparib对比安慰剂用于PSR卵巢癌的III期随机、对照研究，在今年IGCS会议上公布了总生存期的结果。在BRCA突变人群、HRD人群及ITT人群中，均未观察到总生存期的获益。值得注意的是安慰剂组的患者有近半数（45.8%）后续接受了PARPi 治疗，可能对最终的OS分析造成影响。除此之外，铂类和PARPi 之间的交叉耐药机制正在进一步探索中。

值得注意的是，今年11月GSK宣布，在美国境内尼拉帕利应用于PSR卵巢癌维持治疗的适应证将限制在gBRCA突变患者。这项适应证的调整是基于尼拉帕利在欧美国家开展的III期NOVA临床研究的最终OS结果，表明BRCA野生型PSR卵巢癌患者在接受尼拉帕利维持治疗之后，OS未观察到获益。需要指出的是，对于PSR卵巢癌维持治疗，尼拉帕利适应证在中国与美国其实有所不同，中国获批适应证推荐剂量为根据基线体重和血小板计数采用的个体化起始剂量（Individualized Starting Dose, ISD），作为PSR卵巢癌维持治疗。在2022年12月16日的ESMO Virtual Plenary 线上全体大会上，公布了NORA中期OS分析结果，尽管43%的安慰剂组患者后续接受了PARP抑制剂，尼拉帕利个体化起始剂量在ITT人群(46.32 vs. 43.37个月，HR 0.821)、gBRCA突变（NA vs.47.62个月 , HR校正前后均小于1）或非gBRCA（43.1 vs. 38.41 个月，HR=0.855）突变铂敏感复发性卵巢癌患者中，均显示出了具有OS临床意义的获益。

卵巢癌后线治疗进展

1“去化疗”方案y

SOLO3[21]是一项在既往接受过多线治疗的gBRCA突变的PSR卵巢癌患者中，评估奥拉帕尼单药治疗与非铂化疗的III期试验。在主要分析结果中，与医生选择的单药非铂化疗相比，奥拉帕利单药治疗改善了ORR和PFS。今年SGO会议上公布了该研究最终分析OS的结果。奥拉帕利组（n=178）和化疗组（n=88）的OS分别是34.9个月和32.9个月（HR=0.17，P=0.714，结果无统计学差异）。因不良事件导致治疗终止的比例在奥拉帕利组更低。

ARIEL4[22]是一项评估rucaparib对比化疗治疗BRCA突变、晚期复发性卵巢癌患者的III期研究。既往主要终点的初步分析结果显示，rucaparib相较于标准化疗，能够显著改善复发性、经历多线治疗、BRCA突变卵巢癌患者的PFS，在今年ESMO会议上该研究公布了OS数据。ITT人群的OS在rucaparib组和化疗组分别是19.4个月和25.4个月，HR=1.313。亚组分析提示，在PSR患者中，两组OS相似（rucaparib组 29.4个月vs化疗组 27.6个月，HR=1.071），ITT人群中OS的差异是由铂耐药亚组导致。此外，化疗组中69%的患者在后续接受了rucaparib治疗，高交叉率也混肴了OS结果。

目前PARPi 不仅被用于卵巢癌的维持治疗，更有望“替代化疗”成为卵巢癌的治疗药物，为患者开启“去化疗”的治疗新模式。但目前的研究证据仍较为缺乏，在“去化疗”领域，有两个重要的研究方向值得进一步去探索：（1）甄别“去化疗”方案的真正获益者。众所周知，靶向治疗相对于传统的细胞毒性药物化疗的特点就是有针对性，有作用有效的靶点，目前PARPi已知的最有效靶点是gBRCA突变/HRD。今后我们应该重点关注的问题是：（1）哪些患者是“去化疗”方案的真正获益者？哪些生物标记物能够将这些患者准确、有效筛选出来？（2）期待将PARPi与其他非化疗药物（如抗血管生成靶向治疗）或免疫治疗进行联合应用，通过药物联合应用，相辅相成，确定有效的个体化“去化疗”方案。

2 铂耐药复发

ANNIE研究[23]是一项在中国开展的尼拉帕利联合安罗替尼治疗铂耐药卵巢癌的II期单臂临床研究。该研究在今年SGO会议上以LBA形式公布了最终的疗效和安全性数据。在经过多线治疗的36例疗效可评估的患者中，ORR达到了55.6%，mPFS达到8.3个月，体现出了良好的抗肿瘤活性，且毒性可耐受。

SORAYA研究[24]是一项评价mirvetuximab soravtansine（MIRV）在叶酸受体α高表达的铂耐药卵巢癌患者中疗效和安全性的3期单臂研究。在可评估的105例患者中，ORR达到了32.4%，mDOR达到6.9个月。mOS达到13.8个月（95% CI：12-NE），成熟度46%。47%患者发生MIRV相关特殊治疗相关不良反应（treatment-related adverse effects，TRAEs）：角膜病变和视物模糊，大多数为轻度反应。10例患者（9%）因TRAEs停止治疗。以上结果提示MIRV可能是一种潜在的、变革性的生物标记物驱动的新疗法。

Relacorilant是一种选择性糖皮质激素受体调节剂，一项关于relacorilant联合白蛋白紫杉醇治疗铂耐药复发卵巢癌的随机、开放标签、II期研究的总体生存数据在今年ASCO会议LBA环节公布[25]。relacorilant通过与糖皮质激素受体结合，抑制皮质醇的抗凋亡作用，并提高细胞毒药物的疗效，是一种有前景的新型肿瘤疗法。研究显示间歇性relacorilant+白蛋白紫杉醇治疗相较对照组显著提高患者OS（19.9个月vs 12.2个月，HR=0.67，P=0.066），已计划开展相应的III期临床研究。

铂耐药复发卵巢癌的治疗需按个体化原则治疗，主要治疗终点为控制疾病相关症状、管理与治疗有关毒性、提高患者生活质量、延长无铂间期。需依据患者具体情况，综合运用化疗、靶向治疗、免疫治疗或内分泌治疗等手段。对不能耐受化疗毒副反应的患者，可选择PARPi 联合免疫检测点抑制剂或内分泌治疗等去化疗的治疗。随着新药物的不断研发，鼓励患者积极参与临床试验筛选，希望在不久的未来，铂耐药复发卵巢癌的治疗变得不再棘手，有更多的有效方案可供选择。

卵巢癌生物标记物检测进展

在精准医学的时代背景下，卵巢癌的生物标记物检测对于实现卵巢癌的精准个体化治疗尤为重要，如何将卵巢癌患者根据不同的生物标记物进行准确分层是目前绝对的研究热点。随着研究的深入，卵巢癌的生物标记物检测也越来越专业、细化。2022年的NCCN指南对基因检测的推荐进行了更新：首诊时，体细胞检测至少包含可以提供明确有效干预措施的项目，包括BRCA1/2、杂合性丢失（loss of heterozygosity，LOH）或无胚系BRCA突变的同源重组修复（homologous recombination，HR）状态检测；复发时至少检测以前没检测过的对肿瘤特异性或泛癌靶向治疗存在潜在获益的项目，包括但不限于：BRCA1/2、HR状态、微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）、肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）和神经营养因子受体络氨酸激酶（neurotrophic receptor tyrosine kinase，NTRK）。更全面的检测对缺少有效治疗措施的少见病理组织类型尤为重要。分子检测最好采用最新获得的组织标本或血液标本。

今年SGO会议上的一项口头报告，报道了由比利时莱文大学实验室开发的HRD检测产品（Leuven）与Myriad myChoice的一致性评价结果[26]。所有样本来自于PAOLA-1/ENGOT-ov25试验，所有样本都使用了Myriad myChoice进行了第一次检测，Leuven HRD检测是在剩余可用的DNA上进行的。两种检测产品的总体一致性为91%，Leuven HRD检测的阳性比例更高。Leuven HRD检测是学术上的开发，目前正处在过渡到临床实践的阶段。

今年SGO会议上公布的另一项口头报告，揭示了低级别浆液性癌（low-grade serous ovarian carcinoma，LGSOC）的基因组图谱及其对临床结局的影响[27]。低级别浆液性卵巢癌通常起源或继发于浆液性交界性肿瘤（serous borderline tumor，SBT），占浆液性癌的10%。与高级别浆液性癌相比，SBT患者诊断时年龄更小，化疗耐药性高，对内分泌治疗有应答，OS更长。对215例患者的OS多因素分析显示年龄≥35岁、继发于SBT、接受过初始治疗和MAPK通路突变的LGSOC的OS更好（<35岁患者：32.6%伴有MAPK突变；mOS = 86.5个月 vs ≥35岁患者：58.0%伴有MAPK突变；mOS = 136.7个月，P=0.012）。这一研究结果提示，为无MAPK突变的患者（特别是年轻患者），提供更多的治疗手段是该领域今后努力的方向。这是临床中实现精准治疗的一个非常好的尝试，相信随着分子标志物检测能力的逐步强大，人类对于卵巢癌的认知将会越来越深入。相比与国外先进的检测技术和精确算法能力，国内的检测机构仍有很大的进步空间。

思考与展望

当前卵巢癌治疗手段层出不穷，但手术治疗依然是卵巢癌治疗的重要基石，其他疗法都需要建立在手术切除的基础上。化疗可作为疗效的保障，维持治疗、抗血管治疗以及靶向治疗则是锦上添花的多种治疗选择。我们作为妇科肿瘤医生，应该不断提高手术技巧，借助新兴的技术手段，让更多的患者实现真正R0切除，为后续的化疗和靶向治疗提供坚实基础。

今年仍然是PARPi 的大年。年初，PRIME、ATHENA-MONO研究结果的公布，证实了PARPi对新诊断晚期卵巢癌BRCA野生型患者的生存获益，同时奠定了PARPi作为卵巢癌一线维持全人群标准治疗的地位。年末，SOLO1和PAOLA1两项研究的OS数据的公布，更是首次证实了PARPi单药在BRCA突变人群中、PARPi联合抗血管生成药物在HRD人群中能显著延长新诊断晚期卵巢癌患者总生存，给临床医生和患者都带来了很大的鼓舞。然而，有光的地方就会有阴影，随着SOLO3和ARIEL4数据的公布，rucaparib、奥拉帕利、尼拉帕利接连撤回其在FDA获批的后线适应证。

由此引出的PARPi的最佳使用时机、PARPi治疗的后线治疗方案选择等新兴问题值得我们深思。尽早使用PARPi维持治疗似乎能给患者带来更多的生存获益。对于后线/铂耐药患者的联合治疗方案也值得进一步探索。

另一方面，免疫抑制剂在卵巢癌治疗的探索也从未停止脚步。尽管JAVELIN Ovarian 100/200，IMagyn050等研究先后折戟，阿替利珠单抗继续在铂敏感卵巢癌治疗阶段进行研究，遗憾的是，结果仍然是不尽如人意。或许只有对卵巢癌的免疫微环境和免疫特征有了更加深入的研究与了解，才能帮助我们发现卵巢癌患者中从免疫治疗获益的人群。

新型疗法如抗体药物耦联物（antibody-drug conjugate，ADC）等在卵巢癌中的研究进展同样不容忽视。ADC结合了靶向疗法和化疗的作用原理，将细胞毒药物与单克隆抗体连接在一起，从而实现对肿瘤组织的靶向杀伤功能。ADC药物经过数十年发展，如今已经掀起一股热潮。临床医生在接受新疗法时，不仅应考虑治疗的疗效，同时也应加强对于其独特的不良反应谱的关注和了解。从临床研究到临床实践，我们还有很长的路要走。

2022年卵巢癌研究进展主要仍是集中在PARPi相关研究，更新的数据基本符合预期，缺乏一定的惊喜。随着新药物的不断涌现，卵巢癌治疗将逐步慢病化，也给了我们临床医生更多的机会，能够开展更多的研究改善患者预后。不忘初心，方得始终，期待将来能有更多的创新成果为卵巢癌患者点起希望之灯。

专家简介

微信图片_20221228165547.png

吴小华教授

主任医师、博士生导师

复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科主任，妇科肿瘤多学科综合治疗团队首席专家

中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会主任委员

中华医学会妇科肿瘤学分会常务委员

中国临床肿瘤学会理事

上海市抗癌协会理事

上海市抗癌协会妇科肿瘤专业委员会主任委员

IGCS国际委员会委员、亚太理事候选人

SGO教育委员会委员、执行委员

美国西北大学Feinberg医学院妇产科系客座教授

NCCN Framework for Resource Stratification of NCCN Guidelines国际审阅专家

IJGC，Cancer Medicine，JGC，《中华妇产科杂志》等杂志编委；JCO妇科肿瘤中文版主编

参考文献：

[1] Norppa N, Staff S, Helminen M, et al. Improved survival after implementation of ultra-radical surgery in advanced epithelial ovarian cancer: Results from a tertiary referral center. Gynecol Oncol. 165 (2022) 478-85.

[2] 2021 ASCO, ABS 5503

[3] Tanyi JL, Randall LM, Chambers SK, et al. A Phase III Study of Pafolacianine Injection (OTL38) for Intraoperative Imaging of Folate Receptor-Positive Ovarian Cancer (Study 006). J Clin Oncol. (2022) JCO2200291.

[4] 2022 ASCO No.5520.

[5] 2022 ESMO. 573P.

[6] Baek MH, Park EY, Ha HI, et al. Secondary Cytoreductive Surgery in Platinum-Sensitive Recurrent Ovarian Cancer: A Meta-Analysis. J Clin Oncol. 40 (2022) 1659-70.

[7] 2022 IGCS Plenary Session 752.

[8] 2022 SGO Focused Plenary II 172.

[9] K. Harano, et al. 2022 ESMO. 534P.

[10] Lim MC, Chang SJ, Park B, et al. Survival After Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy and Primary or Interval Cytoreductive Surgery in Ovarian Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA Surg. 157 (2022) 374-83.

[11] 2022 SGO, LBA 3.

[12] 2022 IGCS, LBA 1545.

[13] 2022 ESMO. 540P.

[14] 2022 SGO Oral 244.

[15] 2022 SGO Abstract 334.

[16] 2022 ESMO 517O.

[17] 2022 ESMO LBA29.

[18] 2022 SGO Focused Plenary II #170.

[19] Gao Q, Zhu J, Zhao W, et al. Clin Cancer Res. 2022 Jun 1;28(11):2278-2285.

[20] 2022 IGCS oral #557.

[21] 2022 SGO Session: Scientific PlenaryⅡ#101

[22] Kristeleit et al. Lancet Oncol. 2022:23(4):465-478.

[23] 2022 SGO Scientific Plenary LBA2.

[24] 2022 IGCS Oral 376.

[25] 2022 ASCO Oral LBA5503.

[26] 2022 SGO LBA 245.

[27] 2022 SGO LBA 246.