血管平滑肌细胞正常情况下以静息的“分化”状态存在于血管中膜，但异常情况下会转变为活跃的“去分化”表型，促进多种血管疾病如动脉粥样硬化、血管再狭窄等的发生发展。

是谁改变了血管平滑肌细胞的命运？

近期，中国医学科学院阜外医院心血管疾病国家重点实验室王利教授课题组在Circulation和Circulation Research上发表的两项研究掀开了“冰山一角”。

发表在Circulation上的这项研究成果首次揭示，组蛋白变异体H2A.Z可以靶向调控多种血管平滑肌细胞特异性基因表达，是维持血管平滑肌细胞表型的关键因子。（点击可见原文）

组蛋白是染色体基本结构单元核小体的重要组成原件。组蛋白变异体可通过影响染色质结构调控基因的表达，从而在机体发育与疾病过程中发挥重要作用。

H2A.Z可结合于血管平滑肌细胞标志性基因，增加其核小体开放程度，并促进SMAD3、MED1的招募，从而促进这些基因的表达，维持平滑肌收缩表型。

图1 H2A.Z调控血管平滑肌细胞表型示意图

该研究首次从组蛋白变异体调控的角度解读了心血管疾病，这或为临床预防和治疗血管疾病提供新的思路和靶点。

在该项研究中，王利课题组采用最新的单细胞转录组测序技术，结合其他高通量测序研究手段与一系列病理学、细胞学及动物学实验，研究了疾病状态下血管组织中细胞亚群分布及其基因表达特点。

另一项发表在Circulation Research的研究，则首次明确THO复合物对血管平滑肌细胞基因表达的转录后调控作用，提示其亚基THOC5可作为血管疾病的潜在干预节点。（点击可见原文）

研究揭示，THO复合物的亚基THOC5与THOC2可以特异性地与血管平滑肌细胞标志性基因mRNA发生动态结合，从而调控平滑肌标志性基因的表达。

THO复合物是TREX（transcription/export）复合物的亚基之一，与其他蛋白质，如Uap56，Alyref，Uif等相互作用，参与mRNA转录和输出，在转录延伸、核RNA输出和基因组稳定中起着重要的调控作用。

Thoc5可以维持血管平滑肌细胞标志性基因的表达，有效减少血管损伤后新生内膜的形成。

图2 经大鼠颈动脉球囊拉伤并局部过表达Thoc5术后2周病理检测结果

研究者简介

王利教授

王利教授为中国医学科学院协和学者特聘教授，心血管疾病国家重点实验室研究员，博士生导师，获得中组部“青年千人”和国家基金委“优青”资助。

王利课题组重点关注肌肉细胞（尤其是血管平滑肌细胞与心肌细胞）在发育与疾病中的调控，希望通过高通量组学手段系统阐明这些细胞命运决定的分子机制，为心血管疾病的防治提供新的思路，并进一步利用发现的这些规律指导多能干细胞向心血管细胞的定向分化，服务心血管再生医学。

围绕上述领域，他以通讯作者或第一作者在《Cell Stem Cell》（2篇）、《Circulation》、《Circulation Research》（3篇）、《Nucleic Acids Research》、《Genes & Development》等学术杂志发表研究论文20余篇，累计影响因子约220，最近五年论文他引次数超过1600次。先后主持科技部重大研究专项、国自然“优青”项目、国自然面上项目等研究。

来源：

[1] Yao F, Yu P, Li Y, et al. Histone Variant H2A.Z is Required for the Maintenance of Smooth Muscle Cell Identity as Revealed by Single-Cell Transcriptomics. Circulation. 2018 Jun 5. DOI: 10. 1161/CIRCULATIONAHA. 117.033114.

[2] Yuan X, Zhang T, et al. THO Complex--DependentPosttranscriptional Control Contributes to Vascular Smooth Muscle Cell FateDecision. Circ Res. 2018 Jul 19. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA. 118. 313527.

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