导语：辅助靶向治疗在肺癌">非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中的应用日益广泛，NSCLC辅助治疗走过了哪些历程？过去有哪些标志性的研究，现在有哪些值得我们关注，未来又有什么值得我们期待和探索？且看上海交通大学附属胸科医院陆舜教授为我们带来的精彩讲解。

本文由医脉通根据上海交通大学附属胸科医院陆舜教授在2014年10月举行的首届海峡两岸控烟与肺癌防治研讨会上的报告整理而成。

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NSCLC术后辅助化疗发展有几个重要事件，使得以顺铂为基础的辅助化疗地位逐渐确立。

1960末及以前：单纯手术；

1970s：环磷酰胺最早用于术后辅助治疗；

1980s：顺铂开始应用于术后辅助治疗；

1995年，NSCLC协作组进行了一项包括4767例患者的荟萃分析，结果显示5年OS提高5%，但OS差别无统计学意义；

2008年，LACE荟萃分析4584例患者现实，术后化疗组OS获益，5年生存提高5.4%；

2010年，Lancet发表一项Meta分析，显示5年OS提高4%。

尽管如此，NSCLC术后辅助化疗的DFS和OS获益却很有限（如图）。

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而且辅助化疗血液学和非血液学毒性大，降低患者顺应性，影响化疗疗效。化疗组中性粒细胞减少、贫血、血小板减少和发热性中性粒细胞减少明显。

EGFR-TKI辅助治疗研究的过去

首先是加拿大的BR.19研究，2005年作者就在ASCO上做了报告，但直到2010年才发表。研究采用的是吉非替尼（250mg/d，n=251） vs. 安慰剂（n=252），在未经选择患者中的辅助治疗2年，完全切除的IB~IIIA期NSCLC患者（N=503）按分期、组织学类型、术后放疗、性别、辅助化疗方案分层。（2003年1月修正方案，允许患者接受辅助化疗。）最终的结果是吉非替尼治疗的没有获益。我们从研究中看到，突变病人同样没有带来任何的生存获益。这到底是为什么？

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分析BR.19研究失败的原因，主要有两个：

一是入组病例数较研究设计时大大减少，统计学样本量不足。计划入组1050例，实际503例，共有76位EGFR突变患者，但突变亚组的数据结果只来源于15位突变患者的数据分析，导致突变人群统计学分析效能不足。如果这样的500个病人在中国来做，一半的病人会突变，结果就会不一样。所以我有时候讲，偶然的事件可能会改变历史。也就是说这种选择，可能地点错了。

二是吉非替尼给药疗程不足。研究设计给药2年，由于ESEL研究结果公布，BR.19提前结束，实际给药时间仅4.8个月左右。

其次是MSKCC报道的一项针对选择性人群的回顾性研究。在美国的这项回顾性分析中，研究不是随机对照，也没有特别遵从指南，得出的结果是TKI辅助好像不差于辅助化疗。

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EGFR-TKI辅助治疗研究的现在

厄洛替尼辅助治疗早期可切除的EGFR突变阳性NSCLC患者的多中心、II期研究SELECT研究，同样在欧美国家做的。研究设计和部分结果如图。

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SELECT其他结果还包括：共29人复发，其中4例发生在厄洛替尼用药期间，25例发生在厄洛替尼停药后；厄洛替尼停药后中位复发时间为8.5个月（0~47个月）；41%（n=12）的患者为单个部位复发；17%（n=5）的患者复发仅发生于CNS。

SELECT研究中，66%（n=19）的患者复发后再次使用厄洛替尼治疗，中位治疗时间是10个月（0~45个月），其中14例复发患者依然在用厄洛替尼，再次使用结果如下图。

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SELECT研究结果表明，EGFR TKI辅助治疗EGFR突变的NSCLC患者可行，部分患者需要减量或中止治疗。研究达到主要终点2年DFS＞86%，为89%；62%的患者复发后接受TKI再次治疗仍有效，中位治疗时间为10个月；TKI辅助治疗期间进展的患者出现了T790的概率显著高于TKI辅助治疗后进展的患者。

该研究揭示，TKI辅助治疗至少对微转移病灶具有细胞生长抑制作用。这个研究虽然有争议，但我们看到是可行的。

接下来我们来看RADIANT研究，即EGFR阳性（IHC/FISH）IB~IIIA期NSCLC患者有或无化疗辅助的肿瘤全切术后辅助厄洛替尼与安慰剂治疗的一项随机、双盲、III期试验。研究设计如下图。

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这个研究的结果是，安慰剂和化疗药物的效果没有统计学差异，厄洛替尼辅助治疗不能延长DFS和OS。但作者感兴趣的是，有突变的效果怎么样？很遗憾，这个突变是后面才加进去的回顾性分析，两个对照组并不平衡。具体结果如下图。

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美国三位教授对RADIANT研究进行了点评，他们各有各的观点：

Nasser Hanna教授认为，对EGFR突变患者，EGFR-TKI辅助治疗似乎带来了DFS的临床获益，但OS获益仍需进一步评估。

Tony Mok教授认为，EGFR-TKI用于EGFR突变患者的术后辅助治疗，只是延迟肿瘤复发，并没有改变患者的病程，研究显示2年DFS在治疗组和对照组间有差别，但在第4年时已无区别。鉴于该研究突变患者数少，DFS无法转换为OS获益，无法得出TKI用于EGFR突变患者的术后辅助治疗有临床获益的结论。

Leora Horn教授认为，对EGFR突变的NSCLC患者，EGFR-TKI辅助治疗仅限于临床试验探索，不能用于临床实践。

EGFR-TKI辅助治疗研究的将来

未来我们等着几个研究，一是CTONG1104吉非替尼辅助治疗突变阳性肺癌试验（ADJUVANT），即吉非替尼对照长春瑞滨联合铂类辅助治疗EGFR敏感性突变II~IIIA（N1~ N2）期NSCLC的国内、多中心、随机、开放III期临床研究，设计如下图。

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同时期，日本的IMPACT：WJOG6410L 吉非替尼对顺铂联合长春瑞滨辅助治疗完全切除的EGFR突变（II~III期）NSCLC患者的III期速记临床研究，设计如下图。

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其他还有国内如石远凯教授、王长利教授等人的一些研究，如下图。

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我对EGFR-TKI辅助治疗目前正在进行研究进行了参数分析（www.clinicaltrials.gov 11项注册研究）发现：这些研究主要为II期研究；入组患者分期重合在II~IIIA期，为EGFR敏感突变患者；手术后3~6周开始辅助治疗，对照组包括安慰剂、长春瑞滨/顺铂、TKI不同服药时间；大部分TKI治疗时间为2年；主要终点多为DFS。

我个人认为这些研究很多，但是样本都小，可能未来需要把这些研究的结果进行一个Meta分析，把样本放大，看看到底能不能获益。

再看看新辅助治疗，下面这个研究是我和几位教授一起正在做的。单组、非选择性患者、两个疗程的新辅助治疗然后手术治疗，这种模式的治疗既安全又可行。总的缓解率46%，EGFR突变的病人缓解率高达86%，另外Rn切除率也比较高。

我们也等着其他的一些新辅助治疗，如下图。

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辅助研究展望

1、EGFR TKI辅助治疗疗效以及与化疗相比的优势需要更多临床研究证明。

2、如何选择TKI辅助治疗人群？选择高复发风险（如II~IIIA期特别是有淋巴结转移）的人群；选择TKI极有效的EGFR敏感突变人群（如19,21位点突变）

3、期待包括AJUVANT、IMPACT等辅助研究的结果，为阐明EGFR-TKI在可手术NSCLC的辅助治疗地位提供高级别循证医学证据。

尾声

辅助化疗地位确定用了40年时间，我不知道靶向治疗最终成为标准需要多少年。如果加上随访的时间，辅助治疗研究至少需要10~20年。为什么大家做辅助治疗研究，总是DFS为终点？以OS为终点的研究的确不易，但相信这条路值得大家探索。