随着酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在胃肠间质瘤（GIST）治疗中的广泛应用，原发或继发耐药成为临床越来越常见的问题。尤其多线耐药GIST患者的基因突变情况往往更为复杂，后线治疗面临极大挑战。本期医脉通邀请天津医科大学肿瘤医院刘宁教授团队分享了一例KIT外显子11突变GIST诊疗病例，该患者在多次耐药后经瑞派替尼标准剂量和加量治疗后分别获得长达12个月和14个月无进展生存期（PFS），打破了随治疗线数增加PFS变短的困局。

病例提供者

患者基本情况

患者基本情况：

患者，女，51岁。2018年7月5日，因腹痛不适10余年于当地医院就诊。

辅助检查：

2018年7月7日，外院MRI检测提示肝内多发占位，边界清楚，较大者约8.5*7.7*7.5cm；未处理。

2018年7月10日，外院全麻下行“胃镜粘膜下肿物剥离术”。术后病理检测：符合GIST，大小5*3*2.5cm，核分裂17个/50HPF，高度危险性；局部邻近侧切缘。免疫组化结果：CD117(+)，CD34(+)，Desmin(-)，DOG-1(+)，Ki67(index约15%)，S-100(弱+)，SMA(-)，CK(-)，Vimentin(弱+)。

临床诊断：

胃间质瘤伴出血；十二指肠息肉；肝内多发占位。

治疗经过

2018年7月26日，患者于术后来我院就诊，明确基因突变类型为KIT外显子11杂合性突变（p. V559D），后规律口服伊马替尼400mg/d，每3月规律复查，复查提示肝部肿物缓慢增大。

2019年4月26日，我院腹部CT复查提示：肝脏多发结节及肿物较前增多，增大，右下肺叶间胸膜小结节样影。2019年5月21日，患者于当地医院行“肝肿瘤切除+膈肌部分切除术”，肝脏肿物及部分膈肌病理提示符合GIST，本次术后患者未做基因检测，术后服用伊马替尼600mg/d增量治疗，未定期复查。

2020年5月，复查提示进展，换用舒尼替尼37.5mg/d，连续用药，规律复查。

2021年3月，复查提示进展，换用瑞戈非尼120mg/d，用3周停1周，规律复查。

2021年7月，复查提示进展，换用瑞派替尼150mg/d，连续用药，规律复查。患者服药期间未出现严重不良反应，可耐受的不良反应为：脱发，皮疹，轻度手足综合征，轻度贫血，服用瑞戈非尼期间出现的高血压消失，偶见心率增快。

2022年7月，服用瑞派替尼150mg/d治疗12个月，评效疾病进展（PD），在服用瑞派替尼第12个月门静脉左支、主干及右支起始部癌栓形成。2022年8月，开始加量服用瑞派替尼150mg BID至今，评效疾病稳定（SD）。患者服药期间未出现严重不良反应，耐受性好。最近（2023年10月）肿瘤缓慢进展，计划加入新药临床试验。

图1 瑞派替尼治疗前后疗效评估

图2 瑞派替尼加量后疗效评估

表1 瑞派替尼治疗前后肝病灶变化

诊疗过程总结：

图3 患者诊疗经过

专家点评

已知大多数GIST由KIT或PDGFRA突变引起，其中KIT基因突变约占80%，以KIT外显子11突变最为常见。本例患者最初诊断为胃GIST伴肝内多发占位，行GIST手术切除，基因检测示KIT外显子11突变，肝病灶未处理，给予伊马替尼400mg术后辅助治疗。治疗仅10个月后肝病灶增多增大，行第二次手术切除，病理提示符合GIST，但未做基因检测，因此一线给予伊马替尼600mg/d增量治疗。不过，12个月后疾病复发，提示伊马替尼继发性耐药，此后换用舒尼替尼，PFS维持10个月。之后，患者接受瑞戈非尼治疗，但仅4个月疾病再次进展。可以看到，随着治疗线数的增加，患者的PFS逐渐缩短，而如何打破这一困局是临床医生值得思考的问题。

尽管该患者多次耐药后都未行基因检测，但临床中多线治疗进展GIST的基因突变通常存在高度异质性，这也是造成肿瘤快速进展的重要原因。所以，针对KIT和PDGFRA各种继发突变的广谱抑制剂或许能为患者带来新的转机。与伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼等传统TKI不同，瑞派替尼是全球首个新型激酶“开关控制”抑制剂，可同时抑制“开关口袋”和“活化环”，将激酶持续锁定在非活化构象，广泛抑制各种KIT和PDGFRA突变¹。今年ASCO会议更新的INVICTUS中国桥接研究长期随访结果²显示，瑞派替尼在中国GIST患者中的疗效和安全性与全球III期INVICTUS研究结果一致：瑞派替尼四线及以上治疗患者的中位PFS为6.44个月，客观缓解率（ORR）为21.1%，中位总生存期（OS）长达25.56个月，且安全性令人满意。正如预期，本例患者在多次耐药后接受瑞派替尼150mg/d治疗，获得了长达12个月的PFS，扭转了随着治疗线数增加PFS变短的局面。此外，服药期间安全性可耐受，未出现严重不良反应。

基于INVICTUS研究³中瑞派替尼四线标准剂量失败后加量至150mg BID为GIST患者带来的良好获益，国内外指南均推荐150mg BID可作为转移性GIST四线治疗失败之后的选择。本例患者在瑞派替尼150mg/d治疗进展后加量服用瑞派替尼150mg BID，PFS长达14个月，再次印证了瑞派替尼的卓越疗效。此外，对比瑞派替尼与舒尼替尼二线治疗GIST的INTRIGUE研究⁴显示，在原发KIT外显子11突变亚组中，瑞派替尼具有较舒尼替尼更好的获益趋势。基于此，2023年CSCO GIST诊疗指南将瑞派替尼作为原发KIT外显子11突变GIST的二线治疗（I级推荐，IA类证据）。本例患者为原发KIT外显子11突变，在后线瑞派替尼标准剂量和加量治疗中都能获得如此显著获益，若在早期二线使用或许能为患者赢得更多获益。

目前一项旨在比较瑞派替尼 vs. 舒尼替尼治疗伊马替尼经治KIT外显子11+17/18突变晚期GIST患者的INSIGHT研究⁵正在进行中。随着现代精准治疗越来越精细化，期待更多瑞派替尼聚焦前线或特定人群的研究数据披露，为前线优势患者的应用提供循证依据。