前言

近期，由复旦大学附属中山医院胸外科谭黎杰教授团队开展的阿得贝利单抗单药用于新辅助治疗局部晚期可切除食管鳞癌（ESCC）的1b期试验NAITON-1907研究¹，发表在《Nature Medicine》(IF=82.9)。研究结果显示，局部晚期可切除ESCC接受阿得贝利单抗单药两周期新辅助治疗序贯手术，安全性良好，无3级及以上不良反应。主要病理缓解（MPR）率为24%，病理完全缓解（pCR）率为8%，2年总生存（OS）率为92%，2年无复发生存（RFS）率达100%。本研究为阿得贝利单抗单药新辅助治疗可切除ESCC患者提供了依据。研究中所使用的阿得贝利单抗是江苏恒瑞医药自主研发的全新一代PD-L1抑制剂（艾瑞利），2023年2月28号获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于联合卡铂和依托泊苷一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。阿得贝利单抗究竟有什么样的特点，能够助力1b期研究登上Nature Medicine？

图1 Nature Medicine官网截图

精挑细琢 | 阿得贝利单抗独特结构赋能优异的临床药理特性

与小分子药物不同，单克隆抗体药物除了可以阻断信号通路之外，还可以通过Fc段与效应免疫细胞表面的受体FcγR结合，介导免疫应答反应。例如，单克隆抗体的Fc段与FcγRI结合，可诱发抗体依赖性细胞因子释放（ADCR），Fc段与FcγRIIa结合可以介导抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP），Fc段与FcγRIIIa结合可介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）^2-4。此外，一些治疗性单克隆抗体还可以介导补体（C1q）依赖的细胞毒性作用（CDC）。简单来说，这些作用都会导致靶细胞死亡。

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图2 治疗性抗体介导的免疫应答

早在2015年就有文献报道，PD-L1不仅在肿瘤细胞表达，在包括T细胞、B细胞、巨噬细胞和树突状细胞（DCs）等免疫细胞上也有表达⁵。有文献指出，免疫检查点抑制剂，不希望靶细胞耗尽，消除Fc段功能尤为重要，因此新开发的单克隆抗体只作为PD-1/PD-L1信号通路的抑制剂，尽可能消除对免疫细胞的潜在不良影响^6,7。

抗体药物制备时不同lgG亚型各有特点，IgG1能够结合各种Fc受体引发ADCC、ADCP、CDC效应，IgG4分子的铰链区较短，无CDC效应，与FcγRs结合较弱，仅引起微弱的ADCC和ADCP效应。在抗体筛选时，不同于Atezolizumab和Durvalumab选择的是IgG1抗体亚型，阿得贝利单抗选择的IgG4抗体亚型，天然无CDC效应，ADCC、ADCP、ADCR作用远远弱于lgG1；且经过Fc段AA改造后，去除了ADCC、ADCP效应，降低ADCR效应，避免了对免疫细胞的杀伤，抗体更纯净，安全性优越⁸。Fab段采用S228P突变改造，避免lgG4的Fab段置换，抗体更稳定⁹。

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图3 阿得贝利单抗药物特点

经过改造后的阿得贝利单抗，与Atezolizumab和Durvalumab相比：阿得贝利单抗与PD-L1的结合角度更居中；结合区域更接近其天然受体PD-1¹⁰；结合面积接近其天然受体PD-1。此外，衡量免疫检查点抑制剂的另外一个重要指标就是亲和力，亲和力常见评估指标为解离常数Kd，Kd表示处于平衡状态时配体与受体的解离程度，Kd值越大，代表配体与受体之间的亲和力越弱；Kd值越小，代表配体与受体间的亲和力越强。研究数据显示，阿得贝利单抗的解离常数Kd值仅为0.27×10^-10mol/L，亲和力相较于已上市的PD-L1抑制剂更强¹⁰。

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图4 不同抗体结合表位解离常数的比较

去芜存菁 | 疗效与安全性兼备的治疗策略引领免疫2.0时代

那么上面一系列的精心设计有没有提高阿得贝利单抗的抗癌活性和安全性呢？

在临床前的IFN-γ释放实验中，研究人员发现阿得贝利单抗刺激T细胞释放IFN-γ的EC50值更低，说明阿得贝利单抗激活T细胞的能力极强。在人源化A375皮下移植瘤小鼠模型中的药效结果也体现出阿得贝利单抗更强的抑瘤作用，20mg/kg剂量浓度的阿得贝利单抗抑瘤率达到90%。

CAPSTONE-1是首个中国自主研发的PD-L1单抗用于广泛期小细胞肺癌的III期临床研究，结果显示，阿得贝利单抗联合化疗一线治疗的mOS达15.3个月，死亡风险下降了28%；mPFS达5.8个月，进展风险下降了33%；2年OS率与化疗组对比，为31.3% vs 17.2%；ORR达70.4%，显著优于单纯化疗¹⁰。在ES-SCLC一线治疗的重要III期临床研究中，阿得贝利单抗联合化疗为广泛期SCLC患者带来更长 PFS和OS获益，也印证了阿得贝利单抗具有很强的抗肿瘤活性^11,12。

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图5 SCLC重要III期临床研究mPFS、mOS比较（非头对头）

在安全性方面，CAPSTONE-1研究显示，阿得贝利单抗联合化疗≥3级免疫治疗相关不良反应（irAEs）发生率低，均不超过1.8%。与安慰剂组相比，阿得贝利单抗联合化疗的irAEs发生率仅提升10.6%（27.8% vs. 17.2%）。与其他PD-L1抑制剂的研究数据相比，阿得贝利单抗联合化疗AE导致的死亡和停药率更低。基于安全数据库中7项临床研究，约 384 名受试者接受了阿得贝利单抗（单药或联合给药）治疗晚期恶性肿瘤，结果显示阿得贝利单抗安全性良好，SAE总发生率均不超过1.6%，且无致命或危及生命的SAE发生。

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图6 安全数据库中阿得贝利单抗安全性分析

免疫治疗使更多晚期恶性肿瘤患者生存时间得到了延长，但是免疫不良反应却时常困扰着医务工作者和患者。阿得贝利单抗独特的药理结构决定了其更好的安全性，让更多患者实现长生存的同时，也能够改善生存质量。这也是免疫治疗2.0时代所追求的目标之一。

安心之选 | 阿得贝利单抗为中国食管癌患者保驾护航

NATION-1907是全球首个新辅助免疫单药治疗可切除食管癌的研究¹。受试者为局部晚期可切除cT2-4aN0-2M0 ESCC患者，主要研究终点为安全性和可行性，次要终点为pCR率，OS、RFS，R0切除率。共有25例患者完成两周期新辅助治疗并行手术切除。研究数据表明，阿得贝利单抗新辅助单药治疗局部晚期可切除ESCC的pCR率达8%，MPR率达24%，2年OS率和RFS率分别达到92%和100%，疗效优异；研究未出现新的安全性信号，无3级或以上不良反应。14例患者（56%, 14/25）发生治疗相关的不良反应（TRAE），多数为CTCAE 1级。未出现治疗相关的手术延迟或术后30天/90天内的死亡，安全性良好。NATION-1907试验的良好安全性与CMISG1701试验的新辅助化疗（nCT）/放化疗（nCRT）相比优势明显，在CMISG1701试验中，nCRT和nCT分别与15.3%和6.9%的3级或以上治疗相关不良事件相关。

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图7 NATION-1907研究与新辅助化疗/放化疗历史对照研究AE发生情况比较

小结

阿得贝利单抗的研发彰显了国产创新药研发的新力量，在PD-L1抑制剂中突破性选择IgG4抗体类型且进行了Fc段改造，让抗体作用更专注在阻断抑制PD-L1这一信号通路，避免对非靶细胞的杀伤作用，不仅要追求抗肿瘤的疗效强，更要追求治疗过程中安全性高。CAPSTONE-1研究也证实了阿得贝利单抗抗肿瘤活性强、安全性高的特点。NATION-1907研究显示阿得贝利单抗在食管癌治疗领域展现出卓越的安全性和疗效，为食管癌患者带来曙光，尤其是对安全性要求较高的老年患者、化疗或放化疗耐受力较低的患者。期待未来的III期研究深入挖掘其潜力，带来更多突破性研究成果，进一步确立阿得贝利单抗在食管癌治疗中的地位，为广大患者提供更为精准高效的治疗方案。