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继发性急性髓系白血病（AML）是AML的一种异质性亚型，由既往的髓系血液病引起或在化疗或放疗后发生，也称为“治疗相关AML”。与新诊断AML相比，继发性AML的特征是基因组复杂性增加和体细胞突变的富集，这种特种使得对化疗相对耐药，导致患者对常规治疗的缓解较差，生存期较短。pevonedistat是一种NEDD8激活酶（NAE）抑制剂，临床前研究表明pevonedistat通过上调促凋亡蛋白NOXA与阿扎胞苷和维奈克拉协同作用；NOXA水平升高可中和MCL-1。MCL-1是一种抗凋亡蛋白，是维奈克拉的主要耐药机制。一些回顾性和前瞻性临床研究也表明，阿扎胞苷联合pevonedistat在骨髓增生异常综合征（MDS）、慢性粒单核细胞白血病（CMML）和AML具有活性。来自美国的研究者开展了一项单中心、I/II期研究，旨在评估阿扎胞苷、维奈克拉联合pevondistat在不适合接受强化化疗的新诊断继发性AML患者，以及去甲基化药物（HMA）治疗失败后的MDS或CMML患者中的疗效。

研究方法

在AML队列中，第1个周期的治疗为第1-7天，阿扎胞苷75 mg/m²静脉注射（IV）或皮下给药（SC）；维奈克拉口服给药，在第1-28天增加到最大剂量200-400 mg（根据I期试验的剂量水平确定）；第1、3和5天，pevondistat 20 mg/m² IV。第1个周期的第21天进行骨髓检查，若骨髓原始细胞<5%或出现再生障碍性贫血，则接受维奈克拉治疗。≥2个周期后，患者在第1-7天接受阿扎胞苷75 mg/m² IV或SC，第1-21天接受维奈克拉200-400 mg口服，第1、3和5天接受pevondistat 20 mg/m² IV。

在MDS/CMML队列中，所有治疗周期均为阿扎胞苷（第1-7天，75 mg/m² IV或SC），维奈克拉（第1-14天，口服，逐渐增加至400 mg），以及pevondistat（第1、3和5天，20 mg/m² IV）。两个队列的治疗周期最多为24个周期，每个周期的长度为28天，但由于计数恢复延迟或并发疾病，周期可以延长。

I期部分（仅AML队列）的主要终点为联合治疗方案的剂量限制性毒性（DLT）。II期AML队列部分的主要终点是完全缓解（CR）或CR伴血液学不完全恢复（CRi）率，MDS/CMML队列II期部分的主要终点是CR、骨髓CR（mCR）、部分缓解（PR）和血液学改善（HI）的复合率。

研究结果

2019年3月-2021年9月，研究共纳入32例新诊断继发性或治疗相关AML患者（图1，表1）。患者的中位年龄为74岁（范围：61-86岁），14例（44%）患者年龄≥75岁。II期推荐剂量为维奈克拉400 mg/天。

图1

表1

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16例（50%）患者获得CR，5例（16%）获得CRi，CR/CRi复合率为66%。3例（9%）获得形态学无白血病状态（MLFS），1例（3%）获得PR。2例患者发生早期死亡，1例在第1个周期的第14天死于肺炎，1例在第1个周期的第26天死于脓毒症。各亚组的缓解情况见表2。

表2

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AML队列接受治疗的中位周期数为2.5个周期（范围：1-13个周期）。中位随访时间为22.4个月（范围：0.4-40.7个月）。在缓解者中，中位缓解持续时间为7.4个月。中位RFS为7.4个月，预估的2年RFS率为26%（图2A）。中位OS为8.1个月，估计2年OS率为24%（图2B）。相比之下，无TP53突变或MECOM重排患者的中位OS为18.0个月，2年OS率为44%（图2C）。与既往患有髓系疾病的治疗史的患者相比，伴TP53突变或MECOM重排对生存的影响似乎更大（图2D）。

图2

2021年1月-2021年8月，研究纳入8例HMA治疗失败后MDS/CMML患者（表3）。半数患者存在不良细胞遗传学，7/8（87%）的患者IPSS-R评分为高危或极高危。8例患者中，1例（13%）获得CR，4例（50%）获得mCR（其中2例同时获得HI），1例（13%）获得HI，总缓解率为75%。

表3

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最常见的3-4级不良事件是感染（16例，35%），发热性中性粒细胞减少症（10例，25%）和低磷血症（9例，23%）。

表4

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研究结论

研究结果表明，阿扎胞苷和维奈克拉联合pevonedistat的三药联合方案在极高危人群（新诊断继发性AML老年患者，以及HMA治疗失败后的MDS或CMML患者）中具有活性。