阿戈美拉汀是一种新型抗抑郁药^[1]，其具有独特作用机制，通过MT1、MT2受体激动及5-HT2C受体拮抗的协同作用改善抑郁状态，具有抗抑郁药疗效与可接受度的理想平衡^[2]。2016年CANMAT指南以及2015年中国抑郁障碍防治指南（第二版）中均推荐阿戈美拉汀作为治疗抑郁症（Major depressive diorder, MDD）的一线药物^[3,4]。实际上，阿戈美拉汀在临床上积累了丰富的疗效和安全性证据，也正是依托这些循证，阿戈美拉汀获得了国内外抗抑郁治疗相关指南的一线治疗药物推荐^[3,4]。

在抑郁症治疗学中，汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Rating Scale for Depression, HAMD）是最佳评定工具之一，能较敏感地反映抑郁症状的变化，且具有很好的信度和效度^[4]。HAMD评分24分以上为严重抑郁，17分为中度抑郁^[4]。本期，我们将深度挖掘阿戈美拉汀改善中重度抑郁症患者HAMD评分的疗效证据，选取代表性文献，从不同角度考察和解读阿戈美拉汀在中重度抑郁症患者的抗抑郁疗效表现。

一、阿戈美拉汀疗效确切：中重度MDD患者中，阿戈美拉汀疗效明显高于安慰剂组

1. 多中心研究：在改善中重度MDD患者HAMD总分上，阿戈美拉汀相对安慰剂的优势具有临床意义^[5]

研究设计/方法

该研究在为前瞻性、双盲、随机、平行、多中心（法国24个中心，芬兰8个中心）研究，包括≤7天的选择期（无药物治疗）和6周的安慰剂对照治疗期。研究纳入了年龄在18-65岁、目前有抑郁发作、HAMD评分≥22、需要抗抑郁治疗的住院和门诊MDD患者，患者随机分配至阿戈美拉汀25mg/d组或安慰剂组。治疗过程中，如果患者HAMD和临床总体印象量表-改善（Clinical Global Impression of Improvement，CGI-I）评分改善不理想，在第2周时可将阿戈美拉汀剂量调整至50mg/d，安慰剂组患者继续服用安慰剂。主要疗效指标是在ITT人群中使用末次观测值结转法（last observation carried forward，LOCF）获得的HAMD总分。

研究结果

共有238名患者进入随机给药阶段（阿戈美拉汀118名，安慰剂组120名），治疗组之间的人口统计学数据、病史和其他基线特征相似。总体而言，85.3%的患者完成了6周的治疗。ITT组的平均HAMD总分为27.3±2.8。

结果表明，阿戈美拉汀比安慰剂更有效，这种差异在给药2周后即表现出来。ITT人群中，在第2、4、6周随访时安慰剂与阿戈美拉汀HAMD总分的差异分别为1.59（p=0.042）、2.29（p=0.003）和3.18（p<0.001）。在校正基线和中心后，阿戈美拉汀治疗6周后HAMD总分的LOCF均值显著低于安慰剂组，差异为3.44（p<0.001）；第6周的平均效应量为0.4076，且阿戈美拉汀相对安慰剂的优势具有临床意义。剂量调整后，阿戈美拉汀降低HAMD评分的疗效依然获得确证。

2. 合并分析研究：成人和老年中重度MDD患者人群中，阿戈美拉汀均可改善患者HAMD17量表总分^[6]

研究设计/方法

2018年，一项旨在考察阿戈美拉汀25-50 mg对MDD患者症状和功能结局影响的研究发表在J Affect Disord.，该研究数据分析基于两项随机、平行、双盲、安慰剂对照的阿戈美拉汀疗效研究的数据：研究1纳入了18至65岁（含65岁）的成人患者，研究2纳入了65岁以上老年患者，按照DSM-IV-TR，所有患者均符合中重度抑郁发作和MDD诊断标准。

研究1中，阿戈美拉汀设置了3个剂量组：阿戈美拉汀10mg/天组、阿戈美拉汀25mg/天组和阿戈美拉汀25-50mg/天灵活剂量组（第2周改善不理想时可增加剂量）；研究2中阿戈美拉汀给药组使用了灵活剂量方案25-50mg（初始剂量25mg/天，如改善不理想，2周后剂量可增加至50mg/天）。治疗至少持续6周。不允许患者进行其他药物治疗或心理治疗。合并分析仅纳入安慰剂组和阿戈美拉汀治疗剂量为25mg/天或25-50mg/天的患者。研究使用HAMD17量表总分评估患者抑郁症状的改善。

研究结果

总共有633例患者（阿戈美拉汀组422例，安慰剂组211例）纳入分析。

根据HAMD17总分，阿戈美拉汀和安慰剂组的有效（HAMD总分较基线至少下降50%）率分别为54.3%和29.4%，差异为24.9% (p<0.001)，阿戈美拉汀和安慰剂组的临床治愈（HAMD总分低于或等于7分）率分别为18.2%和9.5%，差异为9.3%（p<0.001）。在整个研究期间，阿戈美拉汀的抗抑郁疗效逐渐增加，在最后一个监测点上，整个人群中，与安慰剂相比，HAMD总分临床差异达到了3.88±1.06（p<0.001）。当评估抑郁的HAMD17核心条目得分（条目1、2、7、8、10、13得分之和）时，数据显示它们可以解释一半的抗抑郁疗效。在症状改善的同时，阿戈美拉汀对患者社会功能的改善也得到了证实。

二、活性药物对比：阿戈美拉汀疗效与艾司西酞普兰、氟西汀抗抑郁疗效相当

1. 多中心研究：中重度MDD患者治疗12周后，阿戈美拉汀的抗抑郁疗效与艾司西酞普兰相当^[7]

研究设计/方法

一项双盲、随机、多中心（29个中心）研究纳入了诊断为中重度MDD的18-65岁的门诊患者。在第0周，患者被随机分配接受阿戈美拉汀25mg/天或艾司西酞普兰10mg/天治疗。如果患者改善不理想，阿戈美拉汀和艾司西酞普兰的剂量可以在第2周分别增加至50mg/天和20mg/天。调整后的剂量一直维持到治疗结束。在12周的试验期间和随访期间，研究者在每次随访时均使用HAMD17总分评估研究药物的抗抑郁疗效。

研究结果

287例患者被随机分配接受阿戈美拉汀（144例）或艾司西酞普兰（143例）治疗12周。两组患者的人口学特征无显著差异。入组时患者HAMD17平均总分为26.1±2.4分。在阿戈美拉汀组和艾司西酞普兰组中，分别有30名（21.7%）和27名（20.8%）的患者在第2周药物剂量上调。

从基线到治疗第12周，阿戈美拉汀组和艾司西酞普兰组HAMD17总分均值均显著下降。两治疗组HAMD17总分随时间的变化均有统计学意义（p<0.0001）。12周内HAMD17总分从基线到最后监测值的平均变化具有临床相关性（阿戈美拉汀组和艾司西酞普兰组的平均变化分别为-14.2±6.8和-14.9±7.2），组间差异仅为0.64±0.75（95%CI：-2.11, 0.83）。在最后一次评估中，阿戈美拉汀组和艾司西酞普兰组有效率分别为62.9%和68.4%。经过12周的治疗期后，阿戈美拉汀和艾司西酞普兰在门诊患者中的抗抑郁疗效相当。

2. 多中心研究：中重度MDD患者治疗8周后，阿戈美拉汀的抗抑郁疗效与氟西汀相当^[8]

研究设计

一项国际、双盲、随机多中心（中国、新加坡、马来西亚、韩国的39个中心）研究，评估比较了阿戈美拉汀和氟西汀在亚洲MDD患者中的疗效和安全性。研究纳入了18-65岁的中重度MDD的患者，使用了灵活剂量的阿戈美拉汀和氟西汀的用药方案。在8周治疗期间，患者被随机分配接受阿戈美拉汀（25-50mg/天，n=314）或氟西汀（20-40mg/天，n=314）治疗：起初，患者接受阿戈美拉汀25mg/天或氟西汀20mg/天治疗，如患者改善不理想，阿戈美拉汀的剂量可在2周后增加到50mg /天，氟西汀的剂量可在4周后增加到40mg /天。主要结局指标为HAMD17得分的变化。

研究结果

628例患者被随机分配接受阿戈美拉汀（314例）或氟西汀（314例）治疗8周。阿戈美拉汀治疗组和氟西汀治疗组患者的人口统计学特征无显著差异。阿戈美拉汀治疗组和氟西汀治疗组中分别有40名（14.3%）和15名（6.1%）患者剂量上调。

8周后，两治疗组HAMD17从基线值到最后监测值的平均变化具有临床相关性且相似（阿戈美拉汀组和氟西汀组HAMD17量表的平均变化分别为-14.8±7.3和-15.0±8.1），变化幅度较大，且具有临床相关性。全分析集中HAMD17评分变化组间差异（氟西汀-阿戈美拉汀）为-0.25±0.58（双侧95% CI：1.38, 0.89）。全分析集中，基于最后一次HAMD17量表评估的两组患者的有效率相似(阿戈美拉汀组和氟西汀组分别为68.1%和67.9%)。该研究是首个比较阿戈美拉汀和氟西汀治疗亚洲MDD患者疗效和安全性的研究。结果表明，经过8周的治疗，阿戈美拉汀和氟西汀在亚洲人群中的抗抑郁疗效相当。

三、Meta分析：相比SSRIs和SNRIs，中重度MDD患者使用阿戈美拉汀进行急性期治疗的有效率和临床治愈率更高^[9]

研究设计/方法

2014年，一项meta分析发表在Aust N Z J Psychiatry上，该Meta分析纳入将阿戈美拉汀与SSRIs或SNRIs在治疗MDD的疗效/有效性方面进行头对头比较的双盲随机对照研究。这些研究纳入了年龄在18岁或以上的MDD患者。HRSD或MADRS评分降低至少50%的患者数是主要疗效评估指标之一，依据HRSD评估的临床治愈率是次要指标之一。

研究结果

荟萃分析共纳入6项研究，涉及1871名患者；从HRSD/MADRS基线水平来看，这些患者均为中重度MDD患者。总体而言，纳入的研究具有良好的方法学质量。

从抗抑郁疗效上看，在急性期，与SSRIs和SNRIs相比，阿戈美拉汀有更高的治疗有效率（RR=1.08, 95%CI：1.02, 1.15）和有更高的临床治愈率(RR=1.12, 95% CI：1.01, 1.24)。急性期HRSD总评分差异显著：与SSRIs和SNRIs相比，阿戈美拉汀治疗获得明显更大的降低幅度（MD为-1.05,95% CI：-1.87, -0.23）。

Meta分析的结果表明，从有效率和临床治愈率上看，阿戈美拉汀在中重度MDD患者急性期治疗的临床疗效显著高于SSRIs和SNRIs。此外，治疗6周后，阿戈美拉汀可以明显改善患者主观睡眠质量。

小结

阿戈美拉汀是具有独特作用机制的抗抑郁药。研究表明，在中重度MDD患者中阿戈美拉汀疗效确切，且这种抗抑郁效果与艾司西酞普兰和氟西汀相当，同时，有Meta分析表明，中重度MDD患者使用阿戈美拉汀进行急性期治疗的有效率和临床治愈率比SSRIs和SNRIs更高。这些长期累积的研究证明，阿戈美拉汀治疗中重度MDD患者的抗抑郁疗效可观，可为临床选择抗抑郁药物尤其是为疾病程度较严重的MDD患者提供一种良好的选择。

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参考文献

[1] 潘艳娟,贺晨阳,王来海,等.阿戈美拉汀在精神专科医院住院患者中的临床应用分析[J].中国合理用药探索,2021,18(12):81-84.

[2] Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network Meta-analysis. Lancet. 2018 Apr 7;391(10128):1357-1366.

[3] Kennedy SH, Lam RW, McIntyre RS,et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2016 Clinical Guidelines for the Management of Adults with Major Depressive Disorder: Section 3. Pharmacological Treatments. Can J Psychiatry. 2016 Sep;61(9):540-60.

[4] 李凌江,马辛. 中国抑郁障碍防治指南（第二版）[M]. 北京：中华医学电子音像出版社， 2015：45-92.

[5] Olié JP, Kasper S. Efficacy of agomelatine, a MT1/MT2 receptor agonist with 5-HT2C antagonistic properties, in major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol. 2007 Oct;10(5):661-73.

[6] Kennedy SH, Heun R, Avedisova A,et al. Effect of agomelatine 25-50 mg on functional outcomes in patients with major depressive disorder. J Affect Disord. 2018 Oct 1;238:122-128.

[7] Udristoiu T, Dehelean P, Nuss P,et al. Early effect on general interest, and short-term antidepressant efficacy and safety of agomelatine (25-50mg/day) and escitalopram (10-20mg/day) in outpatients with Major Depressive Disorder. A 12-week randomised double-blind comparative study. J Affect Disord. 2016 Jul 15;199:6-12.

[8] Shu L, Sulaiman AH, Huang YS,et al. Comparable efficacy and safety of 8 weeks treatment with agomelatine 25-50mg or fluoxetine 20-40mg in Asian out-patients with major depressive disorder. Asian J Psychiatr. 2014 Apr;8:26-32.

[9] Huang KL, Lu WC, Wang YY,et al. Comparison of agomelatine and selective serotonin reuptake inhibitors/serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors in major depressive disorder: A meta-analysis of head-to-head randomized clinical trials. Aust N Z J Psychiatry. 2014 Jul;48(7):663-71.

4M编号：MAT-CN-2318682

审批日：2023年6月

版本：0.2