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2023年美国风湿病学会（ACR）年会将于2023年11月10日至15日在美国加利福尼亚州圣迭戈举行。本次大会上，来自世界各国的风湿病学者齐聚一堂，共讨风湿疾病的诊疗未来。类风湿关节炎（RA）是风湿疾病中比较重要的疾病，其诊疗进展受到医患的密切关注。在本次ACR大会中，3项重要的研究进展被公布，让我们一起来看看吧！

重点速览：托法替布治疗6个月，与RA患者骨骼肌体积增加、SCr增加和自我报告的体力活动增加相关。对于csDMARD难治性RA患者，巴瑞替尼在12周时的ACR50应答方面不劣于TNF抑制剂。在DAS28-CRP评分变化，以及ACR20、ACR50、ACR70和ACR90应答等方面，nipocalimab在数值上均优于安慰剂，且具有可接受的安全性。

一、托法替布治疗RA中的肌少症

肌少症主要表现为骨骼肌（SKM）力量和质量的持续丧失，会导致跌倒、骨折和死亡率的风险增加，约见于1/4的RA患者中。抗阻力运动是肌少症最有效的治疗方法，但目前还没有能够增强或替代抗阻力运动的药物。既往托法替布治疗RA的汇总数据表明，血清肌酐（SCr）有小幅升高，但未导致肾功能损伤，并且与C反应蛋白（CRP）下降呈负相关。SCr水平受骨骼肌质量的影响，因此推测，托法替布可能具有抗肌少症的作用。RAMUS研究就在这一背景下开展。

研究方法

RAMUS研究是一项观察性单臂研究，纳入将托法替布作为常规治疗之一的RA患者。纳入标准包括符合2010年ACR/EULAR的RA分类标准、肌少症危险因素＞1（低四肢瘦体重指数，CRP＞5、握力低或坐-立测试时间过长）。排除既往接受过JAK抑制剂或近期接受过糖皮质激素治疗的患者。在基线、1个月和6个月时进行评估，主要结果指标是通过定量MRI测定的大腿和小腿骨骼肌体积。采用DXA测定骨密度。

研究结果

共纳入15例（87%为女性）RA患者，年龄在41~73岁之间，平均59岁。中位病程3.1年（范围1.5-24.8年），60%（n=9）的患者血清抗体阳性（抗ccp抗体和/或类风湿因子阳性）。基线时，67%（n=10）的患者服用甲氨蝶呤（未使用其他传统合成DMARDs），87%（n=13）的患者未使用过生物制剂，中位体重指数（BMI）为31.8kg/㎡。所有参与者均完成研究。

经托法替布治疗，6个月时，观察到患者下肢骨骼肌体积（相对于基线增加3.5%）、SCr（相对于基线增加9.0%）和自我报告的体力活动增加。47%（n=7）的患者达到良好（n=3）或中度（n=4）EULAR应答，27%（n=4）患者达到ACR20应答。

就部位来说，经治疗后，患者大腿骨骼肌体积显著增加，但小腿无明显变化，肌内脂肪比例无变化。患者的握力、步速和脂肪指数无变化，但体重有增加趋势。

研究结论

托法替布治疗RA 6个月，与患者骨骼肌体积增加、SCr增加和自我报告的体力活动增加相关。可能的机制包括抑制JAK对骨骼肌直接合成代谢的作用、减轻系统性炎症、改善RA症状等。这些数据提示，值得开展进一步研究，以评估JAK抑制剂对肌少症的作用，以及这一作用是否仅局限于托法替布。

二、巴瑞替尼 vs TNF抑制剂

达标治疗（T2T）是RA治疗中的重要策略。对于使用传统合成DMARDs（csDMARD）未能达到治疗目标的患者，如果有不良预后因素，建议联用TNF抑制剂或JAK抑制剂。随机临床试验已为TNF抑制剂和JAK抑制剂的相对疗效和安全性提供数据，但仍不清楚试验展示的对比结果在真实世界中是否同样适用。本研究的目就是，在csDMARD治疗失败的RA患者中，评估JAK抑制剂巴瑞替尼与TNF抑制剂之间的疗效是否存在劣效性。

研究方法

研究纳入csDMARD治疗失败后未接受生物制剂治疗的RA患者。具体纳入标准为：病程≤5年，无b/csDMARD禁忌证。根据达标治疗策略原则，所有纳入的患者均接受由其主治医师决定的开放标签治疗，使用TNF抑制剂或巴瑞替尼。患者在基线、12周以及48周时各接受1次随访，并由研究人员进行全面的临床评估。主要终点是第12周时达到ACR50的应答率以及是否存在非劣效性。巴瑞替尼的非劣效性界值设为-12%。

研究结果

共纳入199例RA患者，TNF抑制剂组102例，巴瑞替尼组97例。两组的基线特征无显著差异。

12周时，在符合方案分析和意向治疗分析中，巴瑞替尼在ACR50缓解率方面相比于TNF抑制剂的差异超过非劣效性界值12%，且95%置信区间（CI）下限大于0（图1）。这一数据提示，巴瑞替尼治疗RA的疗效不劣于TNF抑制剂。

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图1 第12周时两组ACR50缓解率的差异

同时，巴瑞替尼组74%的患者实现DAS28缓解（DAS28-CRP＜0.6），显著高于TNF抑制剂组的47%（P＜0.001）。此外，48周研究期间的所有次要终点和PRO指标均表明，巴瑞替尼组患者的缓解情况优于TNF抑制剂。

研究结论

对于csDMARD难治性RA患者，巴瑞替尼在12周时的ACR50应答方面不劣于TNF抑制剂，甚至在DAS28缓解率方面显著高于TNF抑制剂。

三、Nipocalimab治疗中重度RA

目前来看，尽管使用了靶向治疗，仍有多达一半的RA患者未能达到缓解或低疾病活动度（LDA）。抗瓜氨酸蛋白抗体（ACPAs）是预测RA关节破坏进展的关键自身抗体，主要是免疫球蛋白G（IgG）亚型。Nipocalimab是一种高亲和力、全人源性IgG单克隆抗体，可选择性阻断新生儿Fc受体（FcRn），降低IgG水平，以及可降低ACPAs和其他致病性抗体水平。这项2a期概念验证研究（IRIS-RA；NCT04991753）中，评估了nipocalimab治疗中至重度活动性RA患者的疗效和安全性。

研究方法

研究纳入中至重度（≥6个关节肿胀/压痛）、≥1种类风湿因子阳性（包括ACPAs）的RA成人患者，以3∶2的比例随机分组，给予10周的nipocalimab（每2周1次，15mg/kg，静脉给药）或安慰剂。主要终点是第12周时DAS28-CRP相较于基线的变化。次要终点包括第12周时达到ACR20、ACR50、ACR70和ACR90应答的患者比例，DAS28-CRP缓解率，以及健康评估问卷-残疾指数（HAQ-DI）较基线的变化。

研究结果

共纳入53例患者（nipocalimab组，n=33；安慰剂组,n=20）。大多数患者为女性（67.9%）和白种人（90.6%），中位年龄为59（范围26~74）岁。安慰剂组患者的CRP较高，两组的人口统计学及其他基线疾病特征相似。

第12周时，nipocalimab组患者的DAS28-CRP评分均数（标准差[SD]）变化在数值上大于安慰剂组（-1.17[1.34]vs-0.62[0.96]）；均数差为-0.45（95%CI，-1.17~0.28；p=0.224；图2）。

图2 第12周时两组DAS28的差异

在次要终点中，与安慰剂组相比，nipocalimab组有更多患者达到ACR20、ACR50、ACR70和ACR90应答。

此外，在nipocalimab组中，7例患者（21.2%）达到DAS28-CRP缓解，而安慰剂组仅有2例（10.0%）（治疗差异，9.9%[-9.5~29.3%]；p=0.456）。在HAQ-DI评分方面，与安慰剂组相比，nipocalimab组患者的改善更大（-0.27[0.55] vs -0.11[0.36]）。

在nipocalimab组和安慰剂组中，发生治疗相关不良事件（TEAE）的患者比例分别为81.8%和60.0%。Nipocalimab组报告了3起严重TEAE，包括烧伤感染、输液相关反应和深静脉血栓形成。无导致死亡的TEAE。

研究结论

在DAS28-CRP评分变化，以及ACR20、ACR50、ACR70和ACR90应答，DAS28-CRP缓解和HAQ-DI方面，nipocalimab在数值上均优于安慰剂，且具有可接受的安全性。综上所述，Nipocalimab在中至重度RA患者中显示出治疗潜力。

参考文献：

1. Joshua L Bennett, et al. Tofacitinib Treatment in Rheumatoid Arthritis Is Associated with Increased Lower Limb Muscle Volume: The Rheumatoid Arthritis and Muscle (RAMUS) Study. ABSTRACT NUMBER: 0294. ACR 2023.

2. Martinus Van de Laar, et al. Baricitinib versus TNF-inhibitors in Patients with Active Rheumatoid Arthritis After Failure of CsDMARDs: A Pragmatic, Multicenter, Real-Life Study in a Treat-to-Target Setting. ABSTRACT NUMBER: 0450. ACR 2023.

3. Peter C. Taylor, et al. Efficacy and Safety of Nipocalimab in Patients with Moderate to Severe Active Rheumatoid Arthritis (RA): The Multicenter, Randomized, Double-blinded, Placebo-controlled Phase 2a IRIS-RA Study. ABSTRACT NUMBER: 0839. ACR 2023.