核心信息

针对肝毒性，患者本人对相关症状及体征的警惕比实验室监测更有效。一旦出现黄疸、乏力、共济失调、恶心、呕吐及腹痛时，应立即停用VPA，并监测肝酶水平。

针对血常规异常，在开始使用VPA治疗、开始联用一种与VPA存在相互作用的药物或VPA加量后的3-6个月、1年及2年后监测FBC，对于患者而言可能已经足够。并且，绝大部分患者的FBC为一过性。

对于非复杂病例，使用VPA治疗满两年后，每年常规的实验室监测或可停止。

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丙戊酸（VPA）是一类常用的中枢神经系统药物，针对双相障碍及癫痫的疗效确凿，且总体耐受性较好，在主流指南及临床实践中拥有重要的地位。然而，长期使用VPA时是否需要定期监测实验室指标，目前尚存争议，主流指南的建议也不尽相同；大部分指南建议开展监测，但强度不一致。

之所以推荐监测实验室指标，一个原因在于对VPA肝毒性的顾虑。研究显示，VPA的肝毒性主要包括两种类型，一类是剂量依赖性的肝酶升高，通常无主观症状，剂量调整后即可缓解；另一类相当罕见，发生率约为1/20,000-49,000，与VPA血药浓度无关，但若发生则较为严重。此外，部分使用VPA的患者还可能出现全血细胞计数（FBC）的异常，以及低钠血症等。

尽管很多指南建议监测，但在临床实践中，真正长期监测实验室指标的患者很少。对于医生而言，长期用药的“老病号”对药物的耐受性良好，反复监测意义不大，属于资源浪费；对于患者而言，抽血绝不是一件令人开心的事情，除了遭罪、误工和花钱外，定期监测还在不时提醒着自己是一个病人。

研究简介

对于使用VPA超过两年的患者，是否有必要每年监测实验室指标，尤其是肝酶、电解质及FBC？为澄清这一课题，来自荷兰的一组研究者开展了一项系统综述，对EBMR、MEDLINE及EMBASE数据库进行了系统的检索，并最终纳入了108项研究。主要发现如下：

一、肝酶

由于大部分研究受试者及时长有限，这些研究并未提供明确的肝毒性流行病学数据。一些个案报告描述了VPA治疗后不久发生的严重的肝毒性事件，所有患者的症状表现高度类似，如黄疸、疲乏、恶心、呕吐、惊厥频率升高及腹痛等，这些患者可能均属于上文所述的第二类肝毒性患者。这种特发性的肝毒性往往出现于治疗最初几个月内，可能危及生命。

尽管VPA肝毒性的后果可能相当严重，但常规实验室检查似乎无法预防此类现象的发生。事实上，实验室检查经常“抓不到”这种情况，一些患者的肝毒性事件发生在两次监测之间。一些患者的肝酶可能突然升高，出现明显的肝毒性前似乎缺少一个无症状期。

因此，针对VPA的肝毒性，患者宣教比实验室检查更重要，及时发现肝毒性相关的征象，对于改善转归意义更大。一项针对16名死于肝衰竭的患儿的回顾性分析显示，所有患儿在死亡之前均出现了显著的肝毒性征象，但只有3人在症状出现前的实验室检查中出现指标的异常。

二、电解质

无明确证据显示VPA与血钙、血钾及血钠水平异常相关。尽管有一些个案报告显示，VPA与高钾血症相关，但病例数量极少，且缺乏研究证据的支持。

一些研究及个案报告显示，治疗第一年内，VPA与低蛋白血症似乎存在某些关联。例如有一项研究显示，6个月的VPA治疗后，患者的白蛋白水平出现不具有临床意义的下降；12及24个月后，上述现象消失。

三、全血细胞计数

数项研究显示，VPA与血小板减少相关，这一现象与患者的年龄、性别及VPA血药浓度相关。来自个案报告的证据显示，血小板减少开始于治疗的最初三个月内，其他血常规异常，如白细胞减少、中性粒细胞减少及全血细胞减少等也几乎全部出现于治疗的第一年内。

结论与建议

基于对既往文献的回顾，研究者认为，VPA治疗的副作用多发生于治疗的第一年内；对于部分副作用，实验室监测的效果并不理想。

因此，长期使用VPA治疗者可能无需常规监测实验室指标。对于非复杂个案，使用VPA治疗满两年后，每年常规的实验室监测或许可以停止。只有在调整剂量、联用药物发生调整或存在显著共病时，患者可能需要视具体情况监测实验室指标。鼓励患者警惕肝毒性的迹象比实验室检查更有效。

信源：Meijboom RW, Grootens KP. Dispensability of Annual Laboratory Follow-Up After More than 2 Years of Valproic Acid Use: A Systematic Review. CNS Drugs. 2017 Nov;31(11):939-957. doi: 10.1007/s40263-017-0479-z.