近日期刊Ann Rheum Dis.（27.973）中，一项包括6项乌帕替尼Ⅲ期试验的综合事后分析评估了乌帕替尼对比阿达木单抗的安全性。

结果显示，在CV高风险（年龄≥50岁，CV风险因子≥1）患者中，乌帕替尼与阿达木单抗治疗下患者的MACE、恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌[NMSC]）和静脉血栓栓塞（VTE）的风险相当。但与阿达木单抗或甲氨蝶呤相比，乌帕替尼治疗下带状疱疹和NMSC发生率更高。

Janus激酶抑制剂（JAKis）是一种靶向合成改善病情抗风湿药（tsDMARDs），可用于治疗免疫介导的炎症性疾病。在类风湿关节炎（RA）中，JAKi对传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）或生物制剂改善病情抗风湿药（bDMARDs）应答不佳或不耐受的患者，是一种治疗选择。

ORAL Surveillance研究结果显示，在年龄≥50岁、至少有一种心血管风险因素的RA患者中，与肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）相比，JAKi托法替布增加主要不良心血管事件和恶性肿瘤发生风险。这促使全球各国家/地区药品监管机构重新审视JAKi的安全性。那么同为JAKi的乌帕替尼是否有类似托法替布的安全性风险呢？在此背景下，有学者对SELECTⅢ期试验进行事后分析，评估了乌帕替尼在类似ORAL Surveillance研究人群中的潜在风险。该研究结果近日发表于期刊Ann Rheum Dis.（27.973）。

研究方法

汇总安全性分析的数据来自6项Ⅲ期试验，研究人群包括总体人群和心血管（CV）高风险亚组（年龄≥50岁，CV风险因子≥1）中接受乌帕替尼（15mg/天，联用或不联用csDMARDs）、接受阿达木单抗（40mg，隔周一次）联用甲氨蝶呤（MTX）或MTX单药治疗的患者。同时还评估了乌帕替尼15mg与阿达木单抗的头对头研究——SELECT-COMPARE中的CV高风险患者。

根据乌帕替尼或对比药物的暴露情况，计算总体人群和CV高风险人群治疗中出现的不良事件（TEAE）的暴露校正发生率（EAIR，每100患者年[n/100PY]）。TEAE包括恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌[NMSC]）、NMSC、主要不良心血管事件（MACE）、静脉血栓栓塞（VTE）、严重感染事件（SIE）和带状疱疹。

研究结果

汇总分析中，共有3209例患者使用乌帕替尼15mg，579例使用阿达木单抗，314例使用MTX单药治疗；超过一半的患者被认为具有CV高风险（乌帕替尼组：54%；阿达木单抗组：55%；MTX单药组：52%）。SELECT-COMPARE研究中，乌帕替尼组有649例CV高风险患者，阿达木单抗组有177例。

主要不良心血管事件风险

总体患者中，乌帕替尼组、阿达木单抗组和MTX单药组的MACE的EAIR分别为0.3、0.3和0.2 n/100PY（图1A）。而在CV高风险患者中，乌帕替尼组的该数值有所升高，但同样与其他两治疗组无显著差异（分别为0.6、0.5和0.5 n/100PY，图1B）。

SELECT-COMPARE研究的CV高风险患者中，乌帕替尼组和阿达木单抗组的MACE发生率分别为0.4和0.6 n/100PY（图1C）。但cox回归分析未显示两治疗组风险有显著差异（HR0.63，95%CI：0.13-3.07）。

图1 各治疗组MACE发生率

恶性肿瘤风险

总体患者中，乌帕替尼组、阿达木单抗组和MTX单药组恶性肿瘤（除NMSC外）的发生率分别为0.8、0.8和1.1 n/100PY（图2A）。CV高风险患者中恶性肿瘤的发生率在数值上更高，但各治疗组之间的发生率相当（分别为1.1、1.5和1.9 n/100PY，图2B）。

SELECT-COMPARE研究的CV高风险患者中，乌帕替尼组和阿达木单抗组的恶性肿瘤发生率分别为0.7和1.8 n/100PY（图2C）。分析显示，与阿达木单抗相比，乌帕替尼组的恶性肿瘤风险未升高，反而显著减低（HR0.37，95%CI：0.14-0.97，图2C）。

图2 各治疗的恶性肿瘤风险

总体CV高风险患者中，肺癌是乌帕替尼组患者中最常见的恶性肿瘤类型（不包括NMSC），但在该治疗组的发生率与阿达木单抗组的相似；而与阿达木单抗或MTX相比，乌帕替尼组NMSC的发生率更高。

静脉血栓栓塞风险

总体患者中，乌帕替尼组、阿达木单抗组和MTX单药组VTE的发生率分别为0.4、0.3和0.6n/100PY。CV高危患者中观察到数值有所升高，但各治疗组间发生率相似（分别为0.6、0.6和1.0 n/100PY）。

SELECT-COMPARE研究的CV高风险人群中，乌帕替尼组和阿达木单抗组VTE的发生率分别为0.3和0.9 n/100PY，分析显示组间无显著差异（HR0.37，95%CI：0.09-1.54）

感染风险

总体患者中，乌帕替尼组、阿达木单抗组和MTX单药组严重感染事件的发生率分别为3.0、2.8和1.3 n/100PY。在CV高风险患者中发生率略有升高，乌帕替尼组的严重感染事件发生率（3.9 n/100PY）高于阿达木单抗组和MTX单药组（分别为3.0和2.2 n/100PY）。

SELECT-COMPARE研究的CV高风险患者中，乌帕替尼组和阿达木单抗组的严重感染事件发生率相同，均为3.7 n/100PY。

关于带状疱疹风险，本次分析结果与先前的安全性分析一致。在总体和CV高风险患者中，乌帕替尼组与阿达木单抗组或MTX单药组相比带状疱疹发生率更高。在SELECT-COMPARE研究的CV高风险患者中，乌帕替尼组的带状疱疹发生率同样高于阿达木单抗组（HR3.07，95%CI：0.96-9.88）。

死亡风险

总体患者中，乌帕替尼组、阿达木单抗组和MTX单药组的死亡率分别为0.8、1.0和0.8n/100PY。尽管在CV高风险患者中死亡率较高，但治疗组间的死亡率相似（分别为1.3、1.2和1.4 n/100PY）。

SELECT-COMPARE研究的CV高风险患者中，乌帕替尼组死亡率为1.4n/100PY，而阿达木单抗组死亡率为1.5 n/100PY，无显著差异（HR0.91，95%CI：0.35-2.38）。

研究结论

ORAL Surveillance研究的结果引发人们有关JAKi相对于TNFi安全性的讨论，特别是对于MACE、恶性肿瘤、静脉血栓栓塞、严重感染和死亡风险。值得注意的是，TNFi相比于JAKi治疗下观察到的上述安全性风险较小，但安全性风险仍然存在，因此在治疗RA时无论使用何种药物都需要注意评估患者的潜在风险。

在这项来自6项乌帕替尼Ⅲ期试验的综合事后分析中，相比于总体患者，CV高风险（年龄≥50岁，CV风险因子≥1）患者中观察到MACE、恶性肿瘤（不包括NMSC）和VTE的风险增加，乌帕替尼与阿达木单抗治疗下的患者之间上述风险相当。但与阿达木单抗或MTX相比，乌帕替尼治疗下带状疱疹和NMSC发生率更高。这些在有潜在心血管事件风险的RA患者中的发现有助于临床医生和患者了解在临床背景下乌帕替尼的整体风险。

参考文献：Fleischmann R, Curtis JR, Charles-Schoeman C,et al. Safety profile of upadacitinib in patients at risk of cardiovascular disease: integrated post hoc analysis of the SELECT phase III rheumatoid arthritis clinical programme[J]. Ann Rheum Dis. 2023 Jun 12:ard-2023-223916. doi: 10.1136/ard-2023-223916. Epub ahead of print. PMID: 37308218.