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编者按

随着前列腺癌诊疗的发展，促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂长效剂型因其在提高患者诊疗便利性、舒适性和依从性以及降低成本等方面的优势，已成为国内外指南共识一致认可推荐的雄激素剥夺治疗（ADT）药物。^1-4作为GnRH激动剂的代表性药物之一，曲普瑞林在前列腺癌领域应用多年，可深度降低睾酮并有效降低前列腺特异性抗原（PSA）。2023年6月，注射用双羟萘酸曲普瑞林6月长效剂型经中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准，用于局部晚期或转移性前列腺癌的治疗，为泌尿外科医师和患者提供了新的治疗选择。本期益腺学院，我们特邀复旦大学附属肿瘤医院秦晓健教授，解读曲普瑞林6月长效剂型的疗效和安全性数据。

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两全其美——关键研究显示曲普瑞林6月长效剂型疗效与安全性兼备

曲普瑞林6月长效剂型快速降低血清睾酮和PSA水平并维持稳定

一项在南非进行的开放标签、非比较、多中心Ⅲ期试验，在120例晚期前列腺癌患者中评价了曲普瑞林6月长效剂型在12个月内的疗效、安全性和药代动力学数据。结果显示，在意向治疗人群中，97.5%（95%CI：92.9%-99.5%）的患者在注射28天后（第29天）血清睾酮达到了去势水平（<1.735 nmol/L，即50 ng/dL），93.0%（95%CI：86.8%-97.0%）的患者在第2至第12个月末维持去势水平。在研究结束时，98.3%的患者血清睾酮达到去势水平，详见图1。⁵

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图1 曲普瑞林6月长效剂型治疗12个月内患者血清睾酮水平

在第6个月和治疗结束时，中位PSA相对于基线时分别降低97%和96%，详见图2。曲普瑞林6月长效剂型可快速且持续降低血清PSA水平。⁵

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图2 曲普瑞林6月长效剂型治疗12个月内患者血清PSA水平

在第二次注射后，98.3%的患者黄体生成素（LH）没有升高，即达到垂体完全脱敏，LH详细情况请见图3。⁵

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图3 注射第一次和第二次曲普瑞林之前和注射2小时后的血清LH水平

曲普瑞林6月长效剂型安全性可控，耐受性良好

在整个研究过程中，95.8%的患者发生不良事件，绝大多数（86.7%）为轻度。其中最常见的不良事件为潮热（71.7%）、勃起功能障碍（10%）和睾丸萎缩（7.5%），均与GnRH激动剂可预期的药理作用相关。⁵

曲普瑞林6月长效剂型局部耐受性良好，仅8例患者（6.7%）出现9次注射部位反应（8次轻度，1次中度），注射部位疼痛发生率很低（1.7%），未发生硬结或脓肿，详见表1。⁵

表1 治疗期内的安全性数据

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曲普瑞林6月长效剂型药代/药效动力学数据显示其长效特性

在该试验的其中15例患者中研究了曲普瑞林的药代动力学和药效动力学。患者在第一次注射后的中位3小时（范围2-12小时）内达到曲普瑞林几何平均最大血浆浓度（C_max）40.0 ng/mL（范围22.2–76.8 ng/mL），在第二次注射后中位4小时（范围1-24小时）内达到几何平均C_max36.3 ng/mL（范围24.9–99.9 ng/mL）。第二次注射曲普瑞林后，未出现临床上显著的蓄积，详见图4。这表明曲普瑞林6月长效剂型的血浆浓度水平可维持6个月。⁵

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图4 注射第一针和第二针曲普瑞林后的曲普瑞林血浆浓度

患者在第一次注射曲普瑞林后的一周内观察到血清睾酮水平升高，随后迅速且持续下降。平均在18.8天内达去势水平（<50 ng/dL或<1.735 nmol/L），药效学参数详见表2。⁵

表2 15例患者首次注射曲普瑞林22.5 mg后的睾酮药效学动力学参数

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一以贯之——曲普瑞林6月长效剂型疗效和安全性与3月及1月剂型相当

作为前列腺癌基石治疗ADT中最常见的方案，对GnRH激动剂的药物选择和剂型的优化探索从未停止。曲普瑞林1月和3月剂型可延缓疾病进展，改善患者疾病相关症状和生活质量，自国内上市以来久经考验，受到了临床的广泛认可。在疗效与安全性相当的基础上，6月长效剂型的上市进一步丰富了ADT药物的剂型选择，使广大前列腺癌患者获益。

回顾曲普瑞林1月、3月、6月长效剂型各自关键研究的数据发现，曲普瑞林6月长效剂型第29天时患者的去势成功率略优于1月剂型，与3月剂型相当；曲普瑞林6月长效剂型去势水平维持率与1月剂型和3月剂型相似，详见表3。⁵

表3 曲普瑞林1月、3月、6月长效剂型诱导和维持去势血清睾酮水平（1.735 nmol/L）的疗效

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进一步对9项（4项随机对照II期研究，2项随机对照III期研究，3项非对照II至IV期研究）关于曲普瑞林1月、3月和6月长效剂型的临床研究，共920例前列腺癌患者的数据进行汇总分析。曲普瑞林1月（n=489）、3月（n=303）和6月（n=128）剂型在治疗1个月、3个月、6个月、9个月和12个月时，均可有效降低患者睾酮水平并维持去势（睾酮水平<50 ng/dL），详见图5。⁶

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图5 汇总任何剂型曲普瑞林治疗后的达到血清睾酮去势水平的患者比例

曲普瑞林6月长效剂型的耐受性良好，常见不良事件的发生率与1月和3月剂型相当，未发现新的严重不良反应。^5,7

再上层楼——曲普瑞林6月长效剂型更多的研究证据

在一项单中心随机对照研究中，58例既往未接受过激素治疗的晚期前列腺癌患者以1：1随机分配接受包膜下睾丸切除术或曲普瑞林22.5 mg长效注射剂治疗。随访48周后，曲普瑞林组较包膜下睾丸切除术组的睾酮水平低29%（95%CI：17.2-41.7，p<0.001）。睾丸切除术组和曲普瑞林组睾酮水平低于 20 ng/dL的患者比例在12 周、24周和48周时分别为79%和97%（p<0.05），92%和90%（p=0.73）以及87%和100%（p<0.05），详见图6。由此可见，曲普瑞林6月长效剂型较包膜下睾丸切除术可显著降低睾酮水平。⁸

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图6 接受曲普瑞林6月长效剂型与包膜下睾丸切除术的患者48周内的血清睾酮水平

在一项探索前列腺癌生物标志物的前瞻性、开放标签、多中心、单臂的III期研究中，322例未接受过ADT的局部晚期或转移性前列腺癌患者接受单次曲普瑞林22.5mg肌肉注射后亦评估了血清睾酮和PSA水平。超过90%的患者在1、3和6个月时达到了睾酮去势水平（<50 ng/dL），中位血清PSA水平由基线时的45.5 ng/mL下降到6个月时的1.2 ng/mL，详见图7。提示曲普瑞林6月长效剂型可快速降低前列腺癌患者的睾酮和PSA水平。⁹

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图7 曲普瑞林6月长效剂型单次注射前后患者血清睾酮和PSA水平变化

小结

随着中国经济水平提高，人民生活水平改善和人均寿命延长，中国前列腺癌的发病率显著上升，成为影响中老年男性健康的重要疾病。同时，患者对疗效和生存质量的双重要求为前列腺癌治疗带来了新的挑战。曲普瑞林6月长效剂型可快速有效降低睾酮和PSA，并保持稳定，耐受性良好，疗效和安全性与1月和3月剂型相当。作为目前国内唯一获批的GnRH激动剂6月长效剂型，在保证疗效和安全性的基础上，曲普瑞林6月长效剂型为临床医师和患者带来了更为便捷的治疗选择，助力前列腺癌长程管理。

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审批号：DIP-CN-011500 有效期至2024年7月19日