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多发性骨髓瘤（MM）的标准治疗方案包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂（PI）和抗CD38单抗。然而，这些药物治疗后病情进展患者的现有治疗方案有限，且预后通常较差。B细胞成熟抗原（BCMA）是骨髓瘤治疗的新靶点。Teclistamab是一种双特异性抗体，可靶向T细胞表面的CD3和MM细胞表面的BCMA，从而介导T细胞活化和MM细胞裂解。在teclistamab治疗复发/难治MM（RRMM）的多队列Ⅰ期研究（MajesTEC-1）中，研究者确定的推荐Ⅱ期剂量为每周皮下注射1.5mg/kg，在此剂量下，65%的患者达到部分缓解（PR）及以上的疗效。近日，MajesTEC-1Ⅰ/Ⅱ期研究关于teclistamab疗效和安全性的结果公布，小编将主要内容整理如下。

研究方法

纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）根据国际骨髓瘤工作组诊断为RRMM。患者既往必须接受过至少3线治疗，包括免疫调节剂、PI和抗CD38单抗三药暴露，并在筛查时有进展性或可测量的疾病。

患者接受0.06mg/kg和0.3mg/kg剂量递增的teclistamab治疗后，每周接受一次teclistamab皮下注射（1.5mg/kg）。Ⅰ期用药周期为21天，Ⅱ期为28天。患者持续接受teclistamab治疗，直到疾病进展、出现不可耐受的毒性、撤回同意、死亡或研究结束。Ⅱ期研究的主要研究终点为总体缓解率（ORR），关键的次要终点包括缓解持续时间、≥非常好的部分缓解（VGPR）率、≥完全缓解（CR）率、至缓解时间、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和微小残留病（MRD）阴性率等。

研究结果

临床特征

2020年3月3日至2021年8月13日，研究共纳入165例患者，其中Ⅰ期研究40例，Ⅱ期研究125例。截至2022年3月16日，有70例患者（42.4%）继续接受治疗，中位治疗时间为8.5个月（范围：0.2-24.4）。98例（59.4%）患者至少接受了6个月的teclistamab治疗，79例（47.9%）患者至少接受了9个月治疗。所有治疗周期（包括剂量递增期）的中位相对剂量强度（给药剂量与计划剂量之比）为93.7%。

Ⅰ期和Ⅱ期患者的基线特征相似（表1）。所有患者的中位年龄为64岁（范围：33-84）。诊断至第一次使用teclistamab的中位时间为6年（范围：0.8-22.7）。28例（17.0%）患者存在髓外病变。在148例有细胞遗传学资料的患者中，38例（25.7%）至少存在1种高危细胞遗传学异常，分别为del(17p)、t(4;14)或t(14;16)。有国际分期系统数据的162例患者中有20例（12.3%）为III期疾病。既往患者接受治疗线数的中位数为5（范围：2-14），116例（70.3%）患者至少接受了两种免疫调节剂、两种PI和一种抗CD38单抗治疗（5级药物暴露）。入组前，148例（89.7%）患者对既往治疗耐药，128例（77.6%）患者为3级难治性病例，50例（30.3%）患者为5级难治性病例。

表1

药物疗效分析

中位随访14.1个月（范围：0.3-24.4）。165例患者中104例出现缓解（63.0%，95%CI：55.2-70.4）。97例（58.8%）患者达到≥VGPR，65例（39.4%）患者达到≥CR（图1）。达到首次缓解的中位时间为1.2个月（范围：0.2-5.5），达到最佳缓解的中位时间为3.8个月（范围：1.1-16.8）。44例患者实现MRD阴性（26.7%，95%CI：20.1-34.1）。在达到≥CR的65例患者中，30例（46%）患者实现MRD阴性。存在髓外病灶、III期疾病和至少60%的骨髓被浆细胞替代患者的缓解率较低，而既往接受不超过3线治疗方案的患者缓解率较高。此外，大多数临床亚组患者的缓解率相似，包括高危细胞遗传学异常患者和5级难治性病例。

图1

随着时间推移，患者持续缓解，且缓解状态不断加深（图2）。中位缓解持续时间为18.4个月（95%CI：14.9-无法评估），在对71例患者（68.3%）的数据进行审查后，撰写本报告时缓解持续时间尚未成熟。Kaplan-Meier分析至少12个月的持续缓解率为68.5%（95%CI：57.7-77.1）。中位PFS为11.3个月（95%CI：8.8-17.1），中位OS为18.3个月（95%CI：15.1-无法评估）（图3）。

图2

图3

治疗相关不良事件（AE）

165例患者均发生AE（表2），156例（94.5%）发生3/4级AE。2例患者因AE停药，分别为3级腺病毒肺炎和4级进行性多灶性脑白质病变。最常见的AE为血液系统AE，包括中性粒细胞减少（117例[70.9%]）、贫血（86例[52.1%]）和血小板减少（66例[40.0%]）。126例（76.4%）患者发生感染，其中74例（44.8%）为3/4级感染。119例（72.1%）患者发生细胞因子释放综合征（CRS），大多数CRS为1/2级并完全缓解，1例并发肺炎的患者为3级，该患者在2天内缓解，没有患者因CRS停药。24例（14.5%）患者发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征，大多数神经毒性为1/2级，1例患者在第7周期用药时发生4级细菌性脑膜炎，没有患者因为神经毒性停药。头痛是最常见的神经毒性，有14例（8.5%）患者发生。共有68例（41.2%）患者死亡，主要（41例）死亡原因是疾病进展。

表2

研究结论

在这项Ⅰ/Ⅱ期研究中，teclistamab表现出显著的临床活性。Teclistamab在多线既往治疗的RRMM患者中实现深度且持久的缓解，表明其有可能为更广泛的患者群体提供实质性的临床获益。Teclistamab毒性作用也很常见，但主要是低级别且可逆的。

参考文献：

Philippe Moreau, Alfred L Garfall, Niels W C J van de Donk, et al. Teclistamab in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2022 Aug 11; 387(6): 495-505. doi: 10.1056/NEJMoa2203478.