抗体药物偶联物（ADC）是一类通过特定的连接头将单克隆抗体与细胞毒性药物偶联起来的靶向生物药剂，兼具抗体药物靶向性和化疗药物肿瘤杀伤性，可以准确、高效消灭癌细胞。近年来ADC药物以迅猛之势进入们视野并掀起研发热潮，CEACAM5、HER2、HER3、c-MET、TROP2等靶点的ADC药物相继问世为肺癌领域开疆拓土，ADC药物也开启了继化疗、靶向和免疫时代之后的新一代药物治疗。

2022年ASCO大会上，“生物导弹“ADC药物威力凸显，再次成为关注的焦点。本文特结合此次大会披露肺癌领域ADC药物的重磅成果：SAR-408701治疗非鳞状非小细胞肺癌长期获益且安全可控；HER3-DXd给非小细胞肺癌患者广泛耐药带来新希望；Teliso-V治疗c-MET过表达非小细胞肺癌疗效喜人，特邀广东省人民医院的吴一龙教授和王震教授与大家分享ADC药物征战肺癌前沿研究及挑战与展望。

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吴一龙教授

肿瘤学教授，博士生导师

IASLC杰出科学奖获得者

广东省医师协会（GDMDA)会长

广东省人民医院（GDPH）首席专家

广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长

中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席

2018-2021年临床医学领域全球高被引科学家

2020年世界肺癌大会（WCLC ）主席

广东省医学会肺部肿瘤学会主任委员

中国临床肿瘤学会前任理事长、现指导委员会主任委员

王震教授

广东省人民医院/广东省肺癌研究所主任医师

硕士研究生导师

2014年美国ASCO资助俄亥俄州大学肿瘤内科访问学者

参与IPASS、FASTACT-II、OPTIMAL、SATURN、LUX-LUNG6、AURA3、FALURA、CheckMate078等国际著名多中心临床试验

靶向CEACAM5 ADC：SAR-408701治疗NSQ NSCLC大放异彩

癌胚抗原相关细胞黏附分子5（CEACAM5）是免疫球蛋白超家族的一种细胞表面糖蛋白。该蛋白作为肿瘤生物标志物历史悠久，1965 年研究人员首次发现CEA可作为结直肠癌的标志物1。CEACAM5通过同嗜性和异嗜性结合参与细胞间接触并抑制失巢凋亡，CEACAM5对失巢凋亡的抑制作用表明其在促进肿瘤发生和转移中发挥作用。

研究发现约20%的非鳞状非小细胞肺癌（NSQ NSCLC）患者过表达CEACAM52，这使得CEACAM5成为一个潜在的有吸引力的治疗靶点。Tusamitamab ravtansine（SAR-408701）是一种靶向CEACAM5的DM4结合型ADC药物。

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图1 SAR-408701结构式

2022年ASCO上SAR-408701再次精彩亮相！本次更新了SAR-408701Ⅰ/Ⅱ期研究中长期用药患者的安全性和有效性数据。研究结果显示3：在92例经过多轮治疗的患者中，共有24例患者接受治疗的时间≥6个月，15例患者接受治疗的时间≥9个月，11例患者接受治疗的时间≥12个月，6例患者接受治疗的时间≥24个月，2例患者接受治疗的时间≥48个月。在数据截止时，5例患者仍在接受治疗，其中1例患者的治疗时间达到了52个月。在接受SAR-408701治疗达到部分缓解（PR）的15例患者中，近一半（47%）患者治疗时间≥12个月，这表明既往经过多线治疗的患者仍然可以对SAR-408701有较持久的反应时间。在11例治疗时间≥12个月的患者中，9例CEACAM5高表达，2例CEACAM5中等表达。治疗时间≥12个月的患者中位治疗时间为29.6（12.1-52.0）个月。

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图2 SAR-408701的临床研究设计

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图3 SAR-408701治疗史及PR持续时间

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图4 SAR-408701治疗时间≥12个月患者的临床应答及CEACAM5表达分布

安全性方面，SAR-408701长期安全可控，没有观察到新的或非预期的安全信号。治疗时间≥12个月的患者出现治疗期间不良事件（TEAE）多为角膜炎/角膜病，8例患者（72.7%）出现角膜病变，4例患者（36.4%）发生≥3级的角膜炎不良反应。患者通过剂量调整可以逆转角膜病变，7例患者后续进行治疗调整（延迟或延迟/减少剂量）。没有因为角膜病变停止治疗的患者，1例患者因TEAE（乳腺癌）而停药。

SAR-408701作为靶向CEACAM5的ADC所展现的抗肿瘤活性和良好的安全性前期已有报道。临床前试验结果表明SAR-408701在多种CEACAM5阳性的异种肿瘤移植小鼠模型（结肠癌、肺癌、胃癌）中显示出抗肿瘤活性，并具有明显剂量-应答关系4。2020年ASCO年会上公布的评价SAR-408701在NSQ NSCLC患者中安全性、药代动力学和抗肿瘤活性的临床研究结果显示，SAR-408701在先前接受过多线治疗的、CEACAM5高表达的晚期NSQ NSCLC患者中的主要研究终点客观缓解率（ORR）为20.3%。与传统化疗药物相比，SAR-408701耐受性良好，血液毒性更低。研究结果显示经SAR-408701治疗发生白细胞减少症、中性粒细胞减少症和血小板减少症的患者比例分别为14.4%、4.4%和13.3%5。

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图5 SAR-408701临床前（左）和临床Ⅰ/Ⅱ期（右）研究结果

总体而言，SAR-408701的长期临床效益和安全性支持其进一步的临床开发，目前已有一项Ⅲ期研究（CARMEN-LC03；NCT04154956）正在进行中，以评估SAR-408701单药治疗既往接受过治疗的CEACAM5高表达的NSQ NSCLC的患者，期待SAR-408701后续的临床表现！

靶向HER3 ADC：HER3-DXd，广泛耐药后的新希望

人表皮生长因子受体3 (HER3)在83%的NSCLC中表达6，HER3的过表达与较差的临床结果相关。目前，无EGFR驱动突变的晚期NSCLC患者在含铂化疗（PBC）加或不加免疫治疗（IO）失败后，治疗选择有限7,8。Patritumab-deruxtecan（HER3-DXd）是一种新型的ADC，由人源化抗HER3单克隆抗体，通过稳定的、可裂解的四肽连接子与高效载荷拓扑异构酶I抑制剂DXd共价结合。

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图6 HER3-DXd结构式

此次ASCO大会上披露的HER3-DXd研究纳入了47例既往接受过PBC±IO且无EGFR激活突变的晚期非小细胞癌患者，旨在评估HER3-DXd在无EGFR激活突变的晚期NSCLC中的疗效和安全性。研究结果显示，经BICR评估整体人群的ORR为28%（95%Cl，16%~43%），中位持续缓解时间（DOR）为5.7个月（95%CI, 3.7~10.7个月），中位无进展生存期（PFS）为5.4个月（95%CI, 3.9~12.7个月）。亚组分析有驱动基因突变的患者（3例携带KRAS/NRAS突变，2例携带ALK融合突变）ORR为35%，无驱动基因突变的患者ORR为23%9。

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图7 HER3-DXd临床疗效评价

HER3-DXd安全性较好，不良反应可控，最常见的≥3级的TEAE是中性粒细胞减少症（26%）、血小板减少症（15%）和疲劳（15%）。药物相关间质性肺病发生率为4例（9%），出现与治疗中断相关的TEAE有4例（9%），没有发生与药物有关的死亡。

本次公布的数据显示，在无EGFR突变和有其他驱动基因突变的NSCLC患者中，HER3-DXd具有良好的临床活性。总体安全性也与先前在无EGFR突变NSCLC患者中的报道相似。

其实HER3-DXd治疗广泛耐药癌症的能力早已在其I期临床研究中凸显。HER3-DXd的I期临床研究纳入了57例接受过EGFR-TKI治疗的晚期NSCLC患者，研究结果显示ORR为39%，中位DOR为6.9个月，中位PFS为8.2个月10，表明HER3-DXd在EGFR-TKI耐药后具有良好临床活性。

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图8 HER3-DXd I期临床研究结果

靶向c-MET ADC：Teliso-V治疗c-MET过表达NSCLC锋芒毕露

MET是一种由MET原癌基因编码的受体酪氨酸激酶，c-MET基因的扩增或过表达可能是肿瘤细胞对EGFR-TKI产生耐药的机制之一11。Telisotuzumab vedotin(Teliso-V)是由c-MET抗体(ABT-700)和微管抑制剂（MMAE）组成的ADC药物，能以高亲和力特异性将Teliso-V靶向c-MET表达的肿瘤细胞，通过抑制微管蛋白聚合而发挥其抑制肿瘤细胞有丝分裂和其他功能的作用，从而导致肿瘤细胞死亡。

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图9 Teliso-V结构式

此前的一项Ⅰ/Ⅰb期研究中，Teliso-V单独或联合厄洛替尼治疗c-MET过表达的NSCLC患者有着令人惊喜的有效性和安全性，给NSCLC患者的后线治疗提供了新的可能性12。本次ASCO上公布了该试验的Teliso-V + 奥希替尼队列的安全性和有效性中期结果显示13：Teliso-V+奥希替尼队列在奥希替尼治疗发生进展的c-MET过表达NSCLC患者中耐受良好，ORR为58%，其中，在1.9 mg/kg的Teliso-V剂量的ORR为67%。治疗过程中出现任意级TEAE的患者有22例（88%），主要表现为神经病变、恶心、外周水肿；≥3级TEAE的患者有8例（32%），主要表现为贫血、周围运动神经病变。

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图10 Teliso-V + 奥希替尼队列疗效数据

随后，Teliso-V迈着稳健的步伐开启了Ⅱ期研究，即M14-239研究。该研究旨在确定Teliso-V治疗的c-MET过表达NSCLC优势人群（第1阶段），并扩展选定的组以进一步评价疗效（第2阶段）。在第1阶段，患者被纳入按肿瘤组织病理学（非鳞状NSQ或鳞状SQ）和EGFR突变状态（突变型MU或野生型WT）定义的队列中；非鳞状队列根据c-MET表达（高或中）进一步分组。今年ASCO更新了第四次中期分析（IA4）的数据。

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图11 M14-239研究设计

研究中共有136例患者接受了Teliso-V治疗，122例患者的ORR可评价。NSQ EGFR WT队列的ORR为36.5%（c-Met高表达组为52.2%，c-Met中间表达组为24.1%）。与第三次中期分析一致，治疗中最常见的任何TEAE为外周感觉神经病变(25.0%)、恶心(22.1%)和低蛋白血症(20.6%)。2例患者发生了被认为可能与Teliso-V相关的5级TEAE（SQ队列中各1例患者的猝死和肺炎）14。

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图12 各组ORR结果

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图13 各组DOR结果

其他靶点ADC

随着肺癌治疗领域ADC药物的不断涌现，研究ADC药物靶点的竞争愈演愈烈。近几年针对NSCLC的HER2、TROP2靶点及SCLC的DLL3靶点药物的研究如火如荼展开，这些ADC药物通过单克隆抗体与靶抗原结合，经历内化、连接子分解，最后释放细胞毒素载荷从而达到杀死肿瘤细胞的目的15。这些ADC药物在肺癌治疗中有着不俗的表现，推动着ADC药物在肺癌领域的发展！

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图14 各种ADC药物在肺癌中的作用机制研究

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图15 各种ADC药物在肺癌中的临床研究

挑战与展望

在过去的十年间，ADC药物取得了前所未有的突破，新型ADC药物的研发不仅带来了新的治疗选择，也迎来了新的挑战。随着ADC药物的可及性迅速扩大，一些研究数据表明连续使用针对相同抗原的不同ADC药物可能是行之有效的临床治疗模式，但确定不同药物的最佳治疗顺序还需要临床深入探索。事实上，靶向化疗仍然是化疗，因此对ADC药物有效载荷毒性的管理也是临床应用面临的重大挑战之一16。

随着行业的蓬勃发展和技术的迭代创新，未来有望通过RNA测序和蛋白质表达数据来预测最合理的靶抗原以完善肿瘤抗原图谱并确定最有可能从特定ADC药物中获益的组织学；或设计放射性核素结合型ADC、免疫刺激分子结合型ADC、不同化疗药物载荷的结合型ADC等以进一步提升药物的特异性与抗肿瘤活性；以及深入研究ADC与其他抗肿瘤药物的联合应用以极大扩展治疗肿瘤的能力，为各类癌症患者带来获益！

声明1.本材料旨在传递前沿信息，不构成对任何药物或诊疗方案(包括正在开发中的药物)的推荐和宣传。2.本材料所含信息不应代替任何医疗卫生专业人士提供的医疗建议，具体疾病诊疗请遵从医疗卫生专业人士的意见与指导3.上述药品均未在中国大陆获批
审批编号MAT-CN-2219586有效期至2024年8月25日

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