前言

肺癌在男性中的癌症发病率和死亡率位居首位，在女性中的癌症发病率排名第三，死亡率排名第二。85%的肺癌为非小细胞肺癌（NSCLC），其中ERBB2（又称HER2）亚型的NSCLC预后较差。NSCLC的ERBB2变异类型主要包括突变、扩增和过表达。随着免疫治疗的发展，越来越多不同的联合治疗方法被应用于临床实践。近期，我国的一项多中心回顾性研究，发表于Lung Cancer，比较了不同治疗方法治疗ERBB2变异型NSCLC的疗效，医脉通编辑整理如下。

研究背景

许多研究表明，单独化疗、靶向治疗、化疗联合免疫治疗、化疗联合抗血管生成治疗或化疗联合免疫治疗和抗血管生成治疗作为ERBB2变异型NSCLC患者的一线治疗，均未显示出较好的疗效。目前尚无明确的ERBB2变异型晚期NSCLC治疗方法，也尚无大型随机对照试验全面评估各种治疗方法作为一线治疗的益处，研究者对此进行了这项多中心、真实世界的回顾性研究，以比较ERBB2变异型晚期NSCLC患者单独化疗、靶向治疗、化疗联合免疫治疗、化疗联合抗血管生成治疗或化疗联合免疫治疗和抗血管生成治疗的临床结果。研究者还对ERBB2突变型或ERBB2扩增型的患者进行了亚组分析，以探讨上述五种治疗方法在不同变体中的疗效以及每组患者的临床特征。

研究方法

本多中心回顾性研究纳入了2016年5月至2022年10月期间，在5所医院接受至少1种系统抗癌治疗的ERBB2变异型晚期NSCLC患者。入组标准为年满18岁、证实具有ERBB2突变或ERBB2扩增（定义为ERBB2拷贝数≥6）的NSCLC患者。主要排除标准为伴有其他基因变异的患者，如表皮生长因子受体（EGFR）突变、间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合。研究者还收集了详细的临床病理特征，如年龄、性别、吸烟史、东部肿瘤协作组评分（ECOG-PS）、癌症分期、肿瘤组织学、基因变异类型、PD-L1表达、转移部位、肿瘤突变负荷（TMB）值、治疗方案和治疗结果。研究终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无病生存期（PFS）、一年生存率和三年生存率。

研究结果

该研究共纳入65例ERBB2变异的癌症患者。入选患者的中位年龄为59岁（36-81岁），56.9%（37/65）为女性。大多数患者初诊断为IV期（86.2%，56/65）和肺腺癌（93.8%，61/65）。47例患者从未吸烟（72.3%），大多数患者的ECOG-PS为0-1（93.8%，61/65）。18例（27.2%）患者表达PD-L1，9例肿瘤比例评分（TPS）<1%，9例TPS≥1%。在可评估TMB值的10名（15.4%）患者中，7例（10.8%）TMB值＜10 Muts/Mb，3例（4.6%）TMB值≥10 Muts/Mb。16例（24.6%）患者有脑转移，8例（12.3%）患者有肝转移，32例（49.2%）患者有骨转移。11例伴发TP53突变，1例伴发STK11突变和1例伴发PIK3CA突变。36例患者携带ERBB2突变基因，29例患者携带扩增基因，其中30例患者出现外显子20突变。各亚组之间的基线特征没有差异（P>0.05）。

在入组的65例患者中，10例（15.4%）接受铂类双药化疗，29例（44.6%）接受靶向治疗，10例（15.4%）接受化疗联合免疫治疗，11例（16.9%）接受化疗联合抗血管生成治疗，4例（6.2%）接受化疗联合免疫治疗和抗血管生成治疗， 1例（1.5%）接受化疗联合靶向治疗。

结果显示，数据截止时，54例（81.8%）患者死亡或疾病进展。入组的65例患者的ORR为30.8%，DCR为69.2%。一年生存率和三年生存率分别为33.8%和9.2%（表1）。

表1 65例ERBB2变异型NSCLC患者的临床状态

对65例患者中的54例进行生存分析，一线治疗的中位PFS（mPFS）为5.7个月（95%CI，4.3-7.0；图1）。单变量分析和多变量分析均显示ECOG-PS与PFS相关（分别为P=0.020和P=0.044）。

图1 65例ERBB2变异型NSCLC患者接受不同治疗的PFS

研究的整个人群中，化疗、靶向治疗、化疗联合免疫治疗、化疗联合抗血管生成治疗、化疗联合免疫治疗和抗血管生成治疗的ORR分别为10.0%、31.0%、50.0%、27.3%和50.0%。化疗、靶向治疗、化疗联合免疫治疗、化疗联合抗血管生成治疗、化疗联合免疫治疗和抗血管生成治疗的DCR分别为50.0%、58.6%、90.0%、81.8%和100%。仅1例接受化疗联合免疫治疗和抗血管生成治疗的患者出现1级免疫相关肺炎的不良事件。在五种不同的治疗方法中，化疗联合免疫治疗组的一年生存率最长（80.0%）（表2）。

表2 ERBB2变异型NSCLC患者不同疗法的临床状态

此外，接受化疗联合免疫治疗或化疗联合抗血管生成治疗治疗的患者的mPFS均比接受靶向治疗的患者更长（分别为7.8 vs 3.6个月；HR，0.24；95%CI，0.09–0.63；P=0.002；5.9 vs 3.6个月；HR，0.36；95%CI，0.15–0.88；P=0.019）。而接受化疗联合免疫治疗或化疗联合抗血管生成治疗的患者与接受化疗的患者之间的mPFS无显著性差异（分别为7.8 vs 4.4个月；HR，1.88；95%CI，0.69–5.10；P=0.210；5.9 vs 4.4个月；HR，1.62；95%CI，0.59–4.50；P=0.347）。接受化疗或靶向治疗的患者在mPFS中没有显示出统计学意义（图2）。

图2 不同疗法治疗ERBB2变异型NSCLC患者的PFS

在ERBB2变异型患者不同亚组的治疗效果分析中，36例ERBB2突变型患者的ORR、DCR、mPFS、一年生存率、三年生存率分别为22.2%、66.7%、5.9个月（95%CI，3.7-8.0）、41.7%和11.1%；29例ERBB2扩增型患者的ORR、DCR、mPFS、一年生存率和三年生存率分别为41.4%、72.4%、5.7个月（95%CI，4.1-7.3）、24.1%和6.9%（表3）。

表3 ERBB2扩增或ERBB2突变的NSCLC患者的临床状态

两个亚组的mPFS与整个队列相当（图3），在相同的治疗方法中两个亚组的患者在PFS中没有显示出统计学意义（图4）。

图3 A为ERBB2变异NSCLC患者的PFS，B为ERBB2突变或扩增的NSCLC患者的PFS

图4 相同疗法中ERBB2突变型和ERBB2扩增型NSCLC患者的PFS对比

另外，研究者还分析了不同疗法在基因多样性亚组中的疗效。化疗联合免疫治疗ERBB2突变型患者显示出比靶向治疗更长的PFS（12.9 vs 2.9个月；HR，0.15；95%CI，0.03–0.68；P=0.005）。化疗联合抗血管生成治疗组患者的PFS也比靶向治疗的更长（7.1 vs 2.9个月；HR，0.50；95%CI，0.29-0.88；P=0.009）。接受化疗联合免疫和化疗联合抗血管生成治疗的患者的PFS均比化疗组患者的长（12.9 vs 4.4个月；HR，0.49；95%CI，0.21-1.13；P=0.072；7.1 vs 4.4个月；HR，0.75；95%CI，0.48-1.17；P=0.094），而PFS无显著性差异（图5）。

图5 不同疗法治疗ERBB2突变型NSCLC患者的PFS

然而，ERBB2扩增型患者在化疗、靶向治疗和化疗联合免疫治疗之间的PFS均无显著性差异。

研究结论

研究结果表明，与ERBB2靶向治疗相比，一线化疗联合免疫治疗或化疗联合抗血管生成治疗都可能增加ERBB2变异型NSCLC患者的生存机会，尤其是EBRR2突变型的患者。进一步的研究，特别是前瞻性研究，还需要在ERBB2变异型NSCLC患者的一线治疗中验证。