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急性早幼粒细胞白血病（APL）是一种独特的急性髓系白血病（AML）亚型，通常由PML-RARA驱动，由染色体平衡易位t(15;17)(q24.1;q21.2)引起。然而，约2%的APL患者携带RARA融合基因的其他变异型，这给诊断和治疗带来了挑战。四川大学华西医院刘玉教授及其团队报告了1例APL患者的一个新的t(14;17)易位，并产生了一个新的融合基因——STRN3-RARA。医脉通整理如下，以餮读者。

一例50岁男性患者（WCH01）因白细胞减少和凝血功能障碍入院。在骨髓（BM）中，91.5%的细胞是多颗粒早幼粒细胞（图1A），结合免疫表型和其他临床病理特征，这例WCH01患者被诊断为APL（图1B）。对WCH01的进一步转录组学分析表明，APL-PML-RARA8的基因特征富集（图1C）。然而，使用PML和RARA探针进行的荧光原位杂交（FISH）检测未检出经典的染色体易位t(15;17)。相反，在核型分析结果中发现了14号和17号染色体之间新的易位，这得到了RNA测序（RNA-seq）和Sanger测序的进一步证实（图1D-F）。融合发生在STRN3外显子3和RARA外显子3之间，形成新的STRN3-RARA融合。此外，WCH01 APL细胞的RNA-seq检测到包括UTX移码突变在内的几种基因突变。

WCH01患者经标准ATRA联合三氧化二砷（ATO）方案治疗后获得完全缓解，随后接受以蒽环类药物为基础方案的巩固治疗，并接受ATRA联合ATO维持治疗。但10个月后，患者迅速复发，并对ATRA和ATO治疗耐药（图1H）。在复发样本中检测到一种新的RARA错义突变（S232F）。WCH01患者随后接受了ATRA和维奈克拉的联合治疗。但不幸的是，患者未得到缓解。患者很快发展为重症肺炎，并最终在接受ATRA和维奈克拉治疗14天后死于呼吸衰竭（图1H）。

图1

为了研究STRN3-RARA（SR）融合蛋白的作用，研究者将带Flag标签的SR cDNA克隆到表达GFP的逆转录病毒载体（pMSCV-Flag-SR-IRES-GFP）中，并将其转导到细胞系中。与PML-RARA和其他已报道的RARA变异体融合蛋白一样，SR蛋白主要位于细胞核，并且对ATRA治疗敏感（图2A和B）。对具有SR的U937细胞的转录组学分析显示，APL-PML-RARA上调基因在SR细胞中显著正富集（图2C），这与PML-RARA和STRN3-RARA的差异表达基因显著重叠一致。研究者进一步对Flag-SR U937细胞进行了CUT&Tag测序，以发现SR结合位点（图2D），并发现这些SR结合位点与PML-RARA结合基因显著重叠（图2E）。

为探讨SR在APL发生中的作用，研究者将SR转导造血干祖细胞（HSPCs），然后移植到亚致死剂量照射的小鼠体内。结果表明，所有sgUtx;SR队列小鼠在移植后175天发生了白血病，而sgUtx;Vector对照小鼠均未患病（图2F）。外周血涂片结果显示原始细胞具有异常的早幼粒细胞形态（图2G）。通过血涂片和RNA-seq分析观察到分化的诱导作用（图2H-I）。此外，治疗显著延长了受体小鼠的生存期（图2J）。这些结果表明，伴有Utx缺陷的SR融合驱动APL。

为寻找新的sgUTX;SR抑制剂；研究者寻找sgUTX;SR特异性上调而不是PML-RARA的候选药物靶向基因，TNF基因和通路位于列表的顶部（图2K-L）。研究结果表明，与对照细胞相比，SR或sgUTX;SR的U937细胞对千金藤碱更敏感（图2M）。此外，虽然从复发WCH01患者收集的临床SR APL细胞对ATRA治疗未产生缓解，但千金藤碱治疗降低了它们的活力（图2N）。

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图2

研究者在一例APL患者中发现了一种新的融合基因——STRN3-RARA。携带PML-RARA基因的SR APL患者具有与经典型APL相似的临床和病理特征。研究者在小鼠中证明了Utx缺失的SR驱动APL的发生，揭示了该融合基因在白血病发生中的致癌作用。此外，研究者发现来自复发WCH01患者的SR APL细胞对TNFα信号通路抑制剂敏感。这一发现不仅促进了对APL疾病的理解，而且为APL变异型患者的诊断和治疗提供了有价值的见解。