在GIST患者中，PDGFRA D842V突变型占比约~5-10%，该类患者多表现为胃来源原发性GIST。见此知彼，对于胃来源的原发性GIST患者，其治疗方案的制定应建立在明确其突变类型的基础上。本期“GIST精准诊疗新视角专栏”特约北京大学人民医院王超教授为大家分享一例PDGFRA D842V突变型经典病例——巨大胃GIST伴肝转移患者经阿伐替尼治疗后获得部分缓解后手术成功，并邀请北京大学人民医院高志冬教授进行点评。

病例介绍

病史：

患者男，43岁。2021.10因“进行性腹胀3月，体检发现腹腔占位1周”入院，查体发现腹部脐周可触及巨大包块，直径约20cm，边界清晰，活动度差。初诊经CT、MRI检查怀疑GIST可能。

检查结果：

2021.10 查体发现腹部饱满，无肠型，无蠕动波；实验室检查结果为Hb 123 g/L、D-二聚体 1130 ng/mL。2021.10.27 超声下胃镜穿刺活检：胃体后壁侧可见巨大粘膜下隆起，大小约10cm；病理示腹腔肿物送检少许组织广泛变性出血，其中可见散在细胞成分，无明显异型；免疫组化结果：CK（-），CD117（局灶+），CD34（-），DOG1（局灶+）。2021.10.27超声胃镜穿刺涂片：血性背景中可见少量淋巴细胞、中性粒细胞，另见少数退变细胞，可疑为上皮来源GIST，未见明确恶性证据。2021.10.28 腹部盆腔CT：腹腔巨大占位，可见巨大混杂密度软组织肿块影，最大截面约17.7×12.4cm，考虑GIST可能；肝脏多发小结节，性质待定，需鉴别血管瘤或转移瘤等，肝多发小囊肿。2021.11.01 上腹部MRI：腹腔内占位，胃体前壁见呈分叶状突出腔外软组织肿物，大小约17.1×11.5×22.7cm，边界清楚，胃来源可能大，首先考虑GIST合并出血；肝脏多发转移瘤可能大，肝脏S7段囊肿。2021.11，ctDNA检测 (NGS)：PDGFRA D842V突变。

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图1 ctDNA检测结果

2021.11，超声引导下腹腔穿刺活检：肿瘤组织呈片状分布，细胞卵圆形，轻度异型；结合免疫组化结果：CD117（+），DOG1（+），CD34（血管+），desmin（-），S-100（-），PDGFR（+），P53（40%弱+），SDHB（+），Ki-67（20%+），CgA（-），Syn（-），CD56（-），CK（局灶+），Vimentin（+），考虑GIST（上皮样型）。2021.11，穿刺标本基因检测（NGS）：PDGFRA D842V突变。

图2 穿刺标本基因检测结果

临床诊断：

胃PDGFRA D842V突变GIST（上皮样型）

治疗经过：

2021.10.28，使用伊马替尼400mg qd治疗。2021.11.18，腹部盆腔CT显示患者腹腔巨大占位，最大截面约19.7×12.6×22.4cm（左右×前后×上下），较前略微增大可能，换用阿伐替尼300mg qd治疗。

图3 经伊马替尼治疗未获益

2021.11-2022.01，患者使用阿伐替尼300mg qd治疗，病灶较前缩小，最大截面约16.4×9.7×19.1cm（左右×前后×上下），获得部分缓解（PR）。2022.01-2022.03，患者使用阿伐替尼300mg qd治疗，CT显示肿瘤较前缩小，最大截面约11.5×9.5×15.1cm（左右×前后×上下），获PR。2022.03-2022.05，患者使用阿伐替尼300mg qd治疗，CT显示肿瘤较前略缩小，最大截面约12.4×7.9×13.1cm（左右×前后×上下）。2022.05-2022.07，患者使用阿伐替尼300mg qd治疗，CT显示肿瘤较前大小无著变，最大截面约11.2×8.0×12.2cm（左右×前后×上下）。2022.07.18，上腹部MRI：胃体前壁可见突出腔外软组织肿物，大小约10.3×7.6×11.3cm（左右×前后×上下）；肝脏多发转移瘤囊变，强化部分较前进一步减少，综合考虑治疗有效。2022.07，行胃部分切除术+横结肠病损切除术+大网膜病损切除术+肝病损切除术+腹膜病损切除术+肝病损射频消融术。术中见胃部肿瘤呈不规则状，大小约11*8cm；术后标本病理检查发现胃切除标本符合GIST治疗后表现，残留肿瘤细胞稀疏，异型性明显减少；肝S4切除标本为海绵状血管瘤，大小0.8x0.8x0.7cm，肝S7切除标本为局灶胆管增生；大网膜切除标本为纤维脂肪组织，未见肿瘤。免疫组化结果：CD117（+），DOG1（+），CD34（-），desmin（-），S-100（-），PDGFR（+），P53（-），SDHB（+），Ki-67（1%+）。2022.07，切除标本基因检测（NGS）：PDGFRA D842V突变。

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图4穿刺标本基因检测结果

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图5 治疗经过

图6 患者经阿伐替尼治疗后肿瘤明显退缩

2022.08，术后ctDNA-MRD检测阴性。

图7 术后液体活检微小残存病灶监测

2022.08，使用阿伐替尼100mg qd辅助治疗。2022.10，复查腹部盆腔CT未见肿瘤复发转移征象（NED状态）

病例分析

该患者胃部肿瘤巨大，肝脏多发结节，考虑为胃来源GIST伴肝转移，但胃镜穿刺活检未见明确恶性证据，考虑推荐患者再行穿刺诊断，但结合患者及家属意愿，暂时拒绝了再行穿刺，先行伊马替尼试验性治疗的同时进行了ctDNA液体活检。所幸经ctDNA基因检测发现患者为PDGFRA D842V突变，随后通过腹部穿刺活检及标本基因检测明确患者为PDGFRA D842V突变型GIST。PDGFRA D842V突变型GIST对伊马替尼及舒尼替尼等Ⅱ型酪氨酸激酶抑制剂（TKI）原发耐药，患者CT扫描结果也显示使用伊马替尼20天后未见治疗获益，遂及时换用阿伐替尼治疗。

根据诊断结果，考虑该患者或为晚期转移性GIST，如根据治疗指南定义，一般无法对晚期转移性患者进行外科手术治疗。但该患者在2021.11.18至2022.07.18间接受阿伐替尼300mg qd治疗后获得了很好的缓解，肿瘤自19.7×12.6×22.4cm缩小至10.3×7.6×11.3cm，获益十分明显，已争取到手术机会。且后续用药随访肿瘤不再退缩，为了尽可能减轻患者肿瘤负荷，降低患者高肿瘤负荷情况下用药耐药风险，MDT团队根据新辅助治疗理念决定对该患者进行外科手术切除治疗，以期达到无瘤状态。

病例提供者：王超教授专家简介

王超主治医师

北京大学人民医院胃肠外科

中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会MDT学组组员

北京市西城区医学会外科专业委员会秘书

北京癌症防治学会胃癌防治青年委员会委员

高志冬教授病例点评

基因检测在GIST诊疗中的重要意义

PDGFRA D842V突变型GIST并不常见，但需注意的是，在来源于胃的原发性GIST中，尤其是巨块型瘤体中，这一突变型的比例并不很低。故针对本例患者，明确其基因突变类型对于选择治疗药物至关重要。阿伐替尼对PDGFRA D842V突变型GIST具有显著活性，该患者使用阿伐替尼治疗后明显获得部分缓解，由此可见基因检测在GIST精准诊疗中的作用不容低估。ctDNA检测又被称为“液体活检”，在胃肠间质瘤检测中往往需要足够的肿瘤负荷，常用复发转移或者巨块型GIST，阳性结果一致性较高，但受胃肠间质瘤释放ctDNA困难的影响，需警惕出现假阴性。

胃镜穿刺活检与经皮穿刺活检

经皮穿刺活检的转移风险不能小觑，对于非转移性GIST患者，临床优先依靠自然腔道间隙进行穿刺，而不采用经皮穿刺。但由于该患者胃部瘤体过大，为避免肿瘤出血破裂，行超声胃镜穿刺时仅取少量组织，结果未见明确恶性证据，故再行穿刺选择了经腹式取样。患者在取样过程中无不适反应，且未发生穿刺转移，根据活检结果，患者最终确诊为PDGFRA D842V突变型GIST。目前越来越多的循证医学证据也显示在没有穿刺并发症时，经皮穿刺活检不会明显增加复发转移风险，因此在复发转移或者局部晚期患者，常规经内镜穿刺活检无法明确诊断时，经皮穿刺也可以作为可选的的检查方法。

阿伐替尼新辅助治疗显获益

2022年CSCO GIST诊疗指南推荐，对于特殊部位、需行联合脏器切除、难以R0切除的PDGFRA外显子18突变（包含D842V突变）GIST患者可使用阿伐替尼进行新辅助治疗（I级推荐，2A类证据）。虽然该例患者胃部瘤体巨大，且疑似肝脏转移，但使用阿伐替尼治疗后，肿瘤明显缩小，治疗评估为PR。持续治疗9个月后，MDT团队通过对手术指征进行评估，决定对该患者采用外科手术治疗。这一决策十分有价值，因为成功切除胃部及肝脏肿物后达到了无瘤状态，极大地减轻了患者肿瘤负荷，最大程度上减少继续用药耐药的问题，同时后续也进入辅助治疗阶段可以考虑阿伐替尼减量。

阿伐替尼辅助治疗需注意个体化

虽然阿伐替尼辅助治疗获益仍缺乏临床证据，但相关研究正在展开，针对高危患者特别是复发转移患者，术后行阿伐替尼辅助治疗可能会更有意义。这例患者通过手术联合射频消融达到了临床无瘤状态，术后通过ctDNA-MRD监测进一步确认了肿瘤无残留或极小残留状态，因此对该患者采取了减剂量100mg/d阿伐替尼辅助治疗的策略，患者既大大缓解了用药的毒副作用，改善了生活质量，同时也最大程度上缓解了昂贵药物的经济负担。

点评专家

高志冬教授

北京大学人民医院

主任医师、博士、硕士生导师

科室主任助理

国家卫健委能力建设和继续教育外科专家委员会秘书长

中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤专家委员会常委

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会委员

中国医师协会结直肠肿瘤器官功能保护专委会秘书长

中国医师协会外科医师分会胃肠间质瘤诊疗专委会副秘书长

中国医师协会微创外科医师青年委员会副主任委员

中国抗癌协会胃肠间质瘤专委会常委

中国医师协会结直肠肿瘤专委会外科学组委员

中国医学装备协会外科缝合与修复专委会委员

中国医师协会结直肠外科医师委员会青年委员

中国研究型医院学会微创外科学专委会青年委员

中国医疗保健国际交流促进会外科分会青年委员