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继发性中枢神经系统（CNS）淋巴瘤（SCNSL）是指原发于全身，后播散累及CNS的淋巴瘤。临床上包括三种不同的类型：（1）初诊时CNS受累与其他系统性病变同时出现（初治[TN]-SCNSL）;（2）孤立性CNS复发（RI-SCNSL）；（3）CNS复发伴系统性复发（RC-SCNSL）。

英国伦敦大学医院Kate Cwynarski教授发表了一篇综述，该综述聚焦最常见的CNSL病理亚型——弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），回顾了三种类型SCNSL治疗的相关文献并给出建议。小编将主要内容整理如下。

SCNSL的治疗方案

SCNSL的治疗应根据患者的疾病情况（TN-SCNSL、RC-SCNSL或RI-SCNSL）、治疗史、是否适合接受治疗以及接受治疗的意愿选择方案。由于缺乏比较SCNSL治疗方案的随机数据，其治疗主要基于单臂II期研究的结果（表1）。对于较年轻的fit患者（通常年龄<70岁），强化诱导治疗后进行巩固性大剂量（HD）化疗可获得最高的生存率。维持剂量强度与改善患者的生存结局相关。

表1

TN-SCNSL的治疗方案

IELSG42（MARIETTA）研究是一项国际单臂II期研究，是SCNSL领域最大的前瞻性研究，患者先接受三个周期的MATRix（甲氨蝶呤、阿糖胞苷、塞替派和利妥昔单抗）方案，随后接受三个周期的R-ICE（利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷）方案联合鞘内（IT）化疗（在MATRix方案每个周期的第5天和R-ICE方案的第4天使用阿糖胞苷脂质体或三联疗法[甲氨蝶呤、阿糖胞苷和氢化可的松]）。MATRix方案的使用根据针对原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）的IELSG32研究。达到部分缓解（PR）或完全缓解（CR）的患者接受BCNU/TT（卡莫司汀/塞替派）-自体造血干细胞移植（ASCT）巩固治疗，近一半的患者（37/75）接受了ASCT。意向性治疗（ITT）人群的2年总生存（OS）率为46%，TN-SCNSL患者的2年无进展生存（PFS）率为71%。

一些老年患者可能对含MATRix方案的强化治疗耐受性较差。关于MATRix方案的IELSG32和IELSG42研究排除了年龄>70岁或≤70岁但体能状态（PS）差的患者。一项国际真实世界研究探索了MATRix方案在年龄≤78岁和PS评分0-4的PCNSL患者中的疗效，结果显示老年和/或PS差的患者的耐受性和生存结局较差。因此，一般不建议年龄>70岁的患者使用MATRix方案。

一项小型的II期研究表明，在老年（69-79岁）PCNSL患者中，不适合MATRix方案的患者可能对R-MTX-AraC（利妥昔单抗、甲氨蝶呤、两剂阿糖胞苷）方案耐受性更好，研究结果显示，接受白消安/TT-ASCT（塞替派10mg/kg）巩固治疗的ITT人群的2年PFS率达93%。

虽然R-MTX-AraC方案似乎对系统性DLBCL有效（MARIETTA研究中，43%的患者在接受两个周期的MATRix方案治疗后获得全身CR），但人们目前普遍更公认R-ICE方案。有研究表明，老年复发/难治性（R/R）DLBCL患者（中位年龄76[70-87]岁）对减量R-ICE方案耐受性良好，Charlson合并症指数（CCI）≥2和<2的患者的中位PFS分别为11.7个月和78.9个月。

R-CODOX-M/R-IVAC（利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、甲氨蝶呤/异环磷酰胺、依托泊苷和阿糖胞苷）方案治疗伯基特淋巴瘤和高危DLBCL为TN-SCNSL提供了一种强化CNS导向的、不进行ASCT的治疗选择。一项II期研究探索了R-CODOX-M/R-IVAC方案在未经治疗的高危DLBCL患者中的疗效，结果表明，在不进行ASCT或全脑放疗（WBRT）巩固治疗的情况下，被纳入的10例SCNSL患者的2年PFS率为70%。然而，对于这一小型事后分析得出的数据应谨慎解读，并且应注意年龄>50岁和PS≥2是治疗相关死亡率（TRM）和发病率的独立预测因素。

R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、强的松）方案联合HD-MTX（大剂量甲氨蝶呤）可能使某些TN-SCNSL患者获得持久缓解，但生存结局可能劣于采用强化治疗方案的患者。因此，不适合接受强化治疗的患者可考虑使用该方案。R-CHOP方案（或类似方案）联合IT化疗可为不适合接受含HD-MTX的治疗和CNSL局限于软脑膜的SCNSL患者提供短期缓解。TN-SCNSL的治疗方案如图1所示。

图1

RC-SCNSL的治疗方案

RC-SCNSL患者的预后较差。MARIETTA研究报告的28例RC-SCNSL患者的2年PFS率为14%，这与该人群的其他研究结果一致。既往有研究报告了接受TT-ASCT巩固治疗的患者的生存结局显著改善（2年PFS率为46%），MARIETTA研究中大多数患者没有接受ASCT，患者的总缓解率（ORR）为46%。RC-SCNSL的治疗必须考虑患者对强化治疗的适应性、预期疗效和患者的意愿，姑息治疗可能更适合多数RC-SCNSL患者。

RC-SCNSL患者，包括化疗耐药的患者，可考虑参加临床试验、接受放疗或新型疗法。有研究表明，在诊断后12个月内复发的系统性DLBCL的二线治疗中，与化疗和ASCT相比，lisocabtagene maraleucel（CD19 CAR-T细胞疗法）改善了患者的生存，但该研究仅纳入了少量RC-SCNSL患者。RC-SCNSL的治疗方案如图2所示。

图2

RI-SCNSL的治疗方案

RI-SCNSL患者的预后通常优于RC-SCNSL患者的预后。一项回顾性研究结果显示，接受强化治疗的RI-SCNSL患者的2年PFS率为60%，接受ASCT巩固治疗的患者的2年PFS率为70%。在MARIETTA研究中，RI-SCNSL患者占20%（N=15），2年PFS率为40%，RC-SCNSL患者的2年PFS率为14%。经MATRix方案治疗后缓解是独立预后因素，2个周期后患者的ORR为67%。因此，MATRix方案是RI-SCNSL有效的诱导方案，而R-ICE方案的作用尚不确定。R-MTX-AraC方案可作为较低强度的治疗选择。不适合接受强化治疗的患者还可考虑参加临床试验、接受放疗或新型疗法。RI-SCNSL的治疗方案如图3所示。

图3

SCNSL的治疗建议

➤所有SCNSL患者均应在专业的中心接受治疗（1B级）；

➤如果有条件，应为所有SCNSL患者提供参加临床试验的机会（1A级）；

➤确诊SCNSL后考虑进行类固醇预治疗（2B级）；

➤对于老年或PS较差（ECOG PS≥2）的患者，在多药联合化疗之前可考虑使用R-MTX方案作为第一个周期的治疗以改善PS（2B级）；

➤对于年龄<70岁且适合接受ASCT的TN-SCNSL和RC-SCNSL患者，可选择“MARIETTA”方案（3个周期的MATRix方案诱导缓解，随后3个周期的R-ICE方案联合IT化疗)（1B级）；

➤在4个周期的免疫化疗（MATRix方案±R-ICE方案）后达到CR或比较好的PR的患者可考虑进行BCNU/TT-ASCT，以减轻治疗负担和限制性毒性（2B级）；

➤对于年龄<70岁且适合ASCT的RI-SCNSL患者，可选择“MARIETTA”方案（2B级）；或根据PCNSL方案，单独使用4个周期的MATRix方案（2B级）；

➤TN-SCNSL患者在开始接受“MARIETTA”中的MATRix方案之前，可以考虑使用一个或两个周期的R-CHOP方案以控制全身性疾病（3C级）；

➤对于年龄＞60岁和/或PS差的患者，可考虑在第一个周期的MATRix方案中减低阿糖胞苷的剂量（省略1-2剂阿糖胞苷）（2B级）；

➤对于出现严重血液学毒性或感染性疾病（如中性粒细胞减少性脓毒症）的患者，可以考虑在后续使用MATRix方案时减低阿糖胞苷的剂量（2B级）；

➤对于年龄<50岁、PS<2且不适合接受ASCT的TN-SCNSL患者，可以考虑R-CODOX-M/R-IVAC方案作为“MARIETTA”方案的替代方案，但应注意的是该数据仅来源于系统性DLBCL的II期研究中的10例患者亚群（2B级）；

➤对于不适合接受全剂量MATRix方案但适合接受ASCT的SCNSL患者(如年龄>70岁的患者)，可选择R-MTX-AraC方案（±剂量调整的R-ICE方案）（2C级）；

➤对于不适合改良MATRix方案的TN-SCNSL患者，可考虑使用R-CHOP方案联合HD-MTX（2C级）；

➤对于不适合接受HD-MTX和CNSL局限于软脑膜的TN-SCNSL患者，可选择R-CHOP方案联合IT化疗（2B级）；

➤对于不适合接受强化治疗的患者，可考虑参加临床试验、接受最佳支持治疗（BSC）或姑息治疗（如IT化疗[CNSL局限于软脑膜]、WBRT[有CNS症状的疾病]）或使用新型药物（如布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂[BTKi]、免疫调节剂[IMiDs]）（如符合同情用药制度）(2C级)。

总结

SCNSL的治疗需要考虑疾病的特异性（TN-SCNSL、RI-SCNSL和RC-SCNSL），以患者为中心。虽然一部分患者可以通过强化治疗治愈，但年龄较大、PS较差以及伴有复发的患者的临床需求仍未得到满足，未来仍需开展研究以进一步改善SCNSL患者的生存结局。

参考文献：

Cwynarski K, Cummin T, Osborne W, et al. Management of secondary central nervous system lymphoma[J]. Br J Haematol. 2023 Jan;200(2):160-169.