医脉通编辑整理，未经授权请勿转载。

近年来，尽管多发性骨髓瘤（MM）的治疗取得了进展，但高危患者仍然面临早期复发和生存期短的挑战。许多高危因素，如白蛋白和β2-微球蛋白异常、乳酸脱氢酶（LDH）升高和细胞遗传学异常（CA）都能导致MM的不良结局。骨髓浆细胞（BMPC）≥60%被纳入了开始MM治疗的标准（即使没有发生终末器官损害）。然而，BMPC对于评估MM患者预后的作用有限（这可能是由于斑片状的骨病）。浆细胞白血病是MM的晚期阶段，骨髓瘤细胞从骨髓浸润至外周血，白细胞中浆细胞数量≥20%(或＞2000/μL）被定义为浆细胞白血病（已有证据表明可以将该阈值降至5%），循环肿瘤浆细胞（CTC）是其独特的诊断标志，可以通过外周血中的血细胞计数和血涂片检测到。此外，使用更敏感的技术（即流式细胞术[FC]）检测到的较低水平CTC也被证明与较短的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相关。

而在MM中，已发表的大多数回顾性或前瞻性研究对于CTC预后价值的探索都是观察性的，目前没有来自临床试验和大型接受新型高效治疗MM患者队列的数据，在临床实践中也没有普遍推荐的临界值。基于此，研究者开展了一项随机临床试验，旨在在伴随其他预后因素（包括静态基线特征和动态预后因素：微小残留病[MRD]阴性）的背景下，通过多参数FC（MFC；敏感性为10^-4）确定最佳的CTC临界值，以预测接受新型药物治疗的新诊断MM（NDMM）患者的PFS。

研究方法

研究纳入了II期多中心随机FORTE临床试验中年龄＜65岁、符合自体造血干细胞移植（ASCT）条件的NDMM患者，研究者前瞻性地评估了患者诊断时是否存在CTC。

患者在诊断时被随机分配（R1）至3组：卡非佐米-来那度胺-地塞米松（KRd）-ASCT组（4个KRd诱导周期，美法仑200mg/m²[MEL200]-ASCT，4个KRd巩固周期）、KRd 12组（12个KRd周期）、卡非佐米-环磷酰胺-地塞米松（KCd）-ASCT组（4个KCd诱导周期，MEL200-ASCT，4个KCd巩固周期）。随后将患者随机分配（R2）至两个维持治疗组：KR组或R组，直至疾病进展或不耐受。研究方案详见图1。

图1

研究者在关于PFS结局的多变量（MV）Cox比例风险回归模型中分析了不同的CTC临界值，并选择了使Harrell's C统计最大化的值。还对R1阶段的治疗和预后因素[ISS、LDH、CA、R-ISS、浆细胞瘤和amp(1q)]进行了MV Cox比例风险回归分析，以比较CTC和BMPC对预后的影响，并评估CTC对PFS和OS以及18个月时早期复发率的影响。

研究结果

CTC检测

研究共纳入401例具有可用的基线CTC数据的患者。中位随访50个月。269/401例（67%）患者在诊断时经MFC检测到CTC。研究者观察到CTC和BMPC之间存在适度的相关性。作为一个连续值，CTC水平的增加与较差的PFS相关。在纳入传统风险因素（ISS、LDH、CA、R-ISS）的不同模型中，CTC作为连续变量，增加了这些因素对PFS的预后影响。

最佳的CTC临界值

研究者对已知风险因素（ISS、LDH和CA）的PFS进行了Cox比例风险回归分析，并确定了最佳的预后CTC临界值为0.07%（最高C指数[0.64]，约5个细胞/μL；95%CI，0.02%-0.33%，标准误0.20%）。使用该临界值确定了两部分人群：CTC＞0.07%（高水平CTC，n=130，32%）的患者和CTC≤0.07%（低水平CTC，n=271，68%）的患者。值得注意的是，半数低水平CTC患者（n=132，占总人群的33%）检测不到CTC，灵敏度为4×10^-5。

在高水平CTC患者中，不良预后因素出现的更多。但是，约27%被认为是标准风险的患者也出现了高水平CTC。与低水平CTC患者相比，高水平CTC患者中维持治疗前的意向性治疗人群的MRD阴性率较低、维持治疗前的≥完全缓解率较低（表1）。

表1

在单变量分析中，与低水平CTC患者相比，高水平CTC患者的PFS率（4年PFS率：38% vs 69%）和OS率（4年OS率：68% vs 92%）显著降低（图2）。在低水平CTC患者中，检测到和未检测到CTC患者的PFS和OS无显著差异（图3）。

图2

图3

综合风险评估：CTC、基线风险特征、缓解深度和治疗

在包括CTC和BMPC作为连续变量的MV分析中，仅前者可预测PFS和OS。在包括基线特征和治疗的MV分析中（表2），高水平CTC是与较差PFS相关的最显著因素[还包括LDH升高、amp(1q)]之一，也是与较差OS独立相关的最显著因素[还包括LDH升高、amp(1q)、高危CA]之一。此外，CTC还对识别早期复发高风险患者有潜在作用。无论R1阶段接受何种治疗，在维持治疗前达到MRD阴性均可显著降低进展/死亡和死亡的风险（表2）。

表2

在所有基线风险亚组中，较差的PFS和OS均与高水平CTC相关。事实上，高水平CTC伴随另一个基线高危因素[高危CA、LDH升高或amp(1q)]的患者生存率更差。

干扰CTC水平对PFS预后影响的唯一因素是获得MRD阴性（PFS：交互作用P=0.039）。在OS分析中，MRD阴性患者与MRD阳性患者相比具有更好的HR，但交互作用的P值不显著（P=0.311），可能是由于OS分析中事件数量较少或受到复发后结局的影响。高水平CTC患者与低水平CTC患者PFS和OS的亚组分析如图4所示。

图4

在诊断后12个月的界标分析中，基线CTC和维持治疗前MRD状态的联合评价显示，低水平CTC MRD阴性患者的预后最佳（诊断后4年PFS率为78%；诊断后4年OS率为96%），而高水平CTC MRD阳性患者的结局不佳（4年PFS率为37%；4年OS率为66%）。有趣的是，高水平CTC MRD阴性患者和低水平CTC MRD阳性患者的生存率相似（图5）。

图5

研究者还探索了强化的治疗方法是否可以改善高水平CTC患者的生存率。尽管在高水平CTC患者中观察到总体结局不佳，但与KRd12和KCd-ASCT相比，KRd-ASCT治疗可以延长PFS（4年PFS：KRd-ASCT组58% vs KCd-ASCT组29% vs KRd12组34%）。

研究结论

在所有基线特征中，高水平CTC是最显著的不良预后因素之一，经过高效抗MM治疗后获得的MRD阴性可以影响其预后价值。研究者认为该研究数据有望使CTC被更广泛的纳入临床，用于MM患者的常规诊断。未来分析更大的队列（包括不符合移植条件的患者、接受抗CD38单克隆抗体治疗的患者、真实世界中的患者）将有助于克服该研究和其配套研究之间的差异，以确定一个明确的临界值。下一步研究者将会在综合分期系统和风险适应性治疗中评估CTC。

参考文献：

Bertamini L, Oliva S, Rota-Scalabrini D, et al. High Levels of Circulating Tumor Plasma Cells as a Key Hallmark of Aggressive Disease in Transplant-Eligible Patients With Newly Diagnosed Multiple Myeloma.J Clin Oncol.2022 Sep 20;40(27):3120-3131.doi: 10.1200/JCO.21.01393.