滤泡性淋巴瘤（FL）是惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）的最常见亚型。抗CD20单抗与化疗相结合的免疫化疗方案，已成为1-3a级晚期FL患者的一线治疗。该方案使FL患者的总缓解率（ORR）达到约90%，中位无进展生存期（PFS）达到31-69个月。然而，约20%的FL患者在一线免疫化疗后24个月内出现疾病进展（POD24），既往研究表明，POD24的FL患者预后较差。复发/难治性（R/R）FL患者通常的治疗选择包括单纯化疗、抗CD20单抗单药、免疫化疗、放疗以及造血干细胞移植（HSCT）。随着研究进展，R/R FL治疗领域出现众多新药，如免疫调节药物、小分子靶向抑制剂、双特异性抗体和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法等。但是，R/R FL的最佳治疗模式仍未达到共识。由此，北京大学肿瘤医院淋巴瘤科团队开展了一项回顾性研究，分析了中国R/R FL患者的治疗模式及预后特征，该研究通讯作者为北京大学肿瘤医院宋玉琴教授、平凌燕教授。

研究方法

该单中心回顾性研究分析了2002年1月-2019年12月就诊于北京大学肿瘤医院的年龄≥18岁、确诊为1-3a级FL患者的临床数据。排除标准包括3b级FL、确诊时组织活检证实为转化型FL以及治疗信息缺失且失访。观察与等待被定义为FL确诊后至少6个月开始治疗。治疗线数被定义为确诊后接受的全身治疗数，利妥昔单抗维持治疗和移植巩固治疗不计为额外的治疗线数。研究的终点为总缓解率（ORR）、PFS和总生存期（OS）；其他终点包括完全缓解（CR）率以及至下一线治疗的时间（TTNLT）。POD24定义为抗CD20单抗联合化疗一线治疗开始后24个月内出现疾病进展。

研究结果

01患者基线特征

该回顾性研究最终纳入了566例FL患者，其中139例患者最初选择了观察与等待，21例直至随访截止也未接受治疗，共有544例患者接受了一线治疗。随访期间，接受二线、三线、四线、五线和六线治疗的患者分别为240例、146例、88例、47例和28例。确诊和一线治疗开始时的中位年龄分别为49（23-86）岁和50（23-86）岁。与确诊时相比，开始治疗时伴有贫血等高危因素的患者比例较高。在开始一线治疗的患者（n=544）中，324例（59.6%）患者符合GELF高瘤负荷标准。所有患者（n=566）的基线特征见表1。

表1.所有患者的基线特征

02治疗模式、疗效和生存结果

对于FL患者的治疗模式，免疫化疗是一线和二线治疗的主要方案，其占一线治疗的81.5%（444/545），占二线治疗的31.3%（75/240）。抗CD20单抗联合CHOP样方案是一线最常见的方案（73.8%，402/545），其中169例患者接受了抗CD20单抗维持治疗，中位治疗周期数为6（1-12）。抗CD20单抗联合铂类是二线最常见的方案（10.8%，26/240），7例患者接受了大剂量治疗/自体造血干细胞移植（HDT/ASCT）的巩固治疗。对于三线及后线治疗，治疗模式存在很大异质性。

对于疗效结果，一线、二线、三线、四线、五线和六线治疗的ORR逐渐下降，分别为86.6%、57.1%、48.6%、42.0%、40.4%和31.4%。所有患者（n=566）均纳入了预后分析，确诊后的中位随访时间为66.5（1.4-212.0）个月。一线治疗后的中位OS未达到，5年OS率为85.9%。五线治疗的中位OS下降至36.9个月（95%CI：18.0-55.7）。随着治疗线数增加，无病间隔的时间缩短。一线治疗的中位PFS为51.7个月（95%CI：41.2–62.2）；五线治疗的中位PFS下降至4.1个月（95%CI：0.3-7.9），中位TTNLT下降至5.0个月（95%CI：0.9-9.2）。具体疗效结果见表2。

表2.一线至六线的疗效数据结果（上）和生存数据结果（下）

对于不同治疗组的ORR分析结果，单独化疗组一线治疗的ORR为70.8%，五线时下降至17.6%，免疫化疗组一线时为88.3%，五线时下降至25.0%。相比之下，靶向小分子药物和CAR-T细胞治疗组患者的ORR下降不明显。在二线治疗中，免疫化疗组的ORR高于单纯化疗组（71.8%vs.41.9%，p<0.001），且5年OS率优于单纯化疗组（79.0%vs.50.3%，p=0.0021）；与免疫化疗组相比，HDT/ASCT组的2年PFS率更高（66.7%vs.27.2%，p=0.0034），OS没有显著差异。在三线治疗中，免疫化疗的2年PFS率和5年OS率优于单纯化疗（2年PFS率：33.6% vs. 10.6%，p=0.0077；5年OS率：65.5% vs. 38.2%，p=0.018）；CAR-T细胞疗法的PFS显著优于免疫化疗（2年PFS率：58.9% vs. 33.6%，p=0.024），该结果在第四线也可观察到（2年PFS率：64.3% vs. 13.5%，p=0.023）。各线不同治疗的ORR结果见表3。

表3.各线不同治疗的ORR结果

此外，133例（24.4%）患者为POD24。POD24和非POD24组的5年OS率分别为70.4%和97.2%，有显著差异（HR：9.3，95%CI：5.1-16.9，p<0.001）。在POD24患者中，二线治疗为单纯化疗组、免疫化疗组、来那度胺±其他药物组和HDT/ASCT组的ORR分别为30.8%、53.1%、53.8%和100.0%。

研究结论

总之，FL在其惰性的临床病程中表现出广泛的异质性，因此需要尝试多种治疗方法。通过仔细研究复杂的治疗模式和每个治疗线的有效性，该研究表明R/R FL患者的预后较差，尤其是POD24患者，随着患者的多次复发，其对ORR、PFS和OS等关键指标的影响不断恶化。这些结果强调了识别R/R FL患者的预测标志物和开发新的治疗方法的重要性。此外，该研究提供了有价值的基准，可在未来的临床试验中用于比较。