弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的类型，利妥昔单抗的问世使DLBCL的治疗进入免疫化疗时代，R-CHOP方案也成为近二十年来的标准治疗方案。然而DLBCL一线治疗后仍有30%-40%的患者复发或进展，复发/难治性（R/R）DLBCL患者的治疗更加依赖于新药和新型治疗方案。第28届欧洲血液学年会（EHA）将于2023年6月8日-11日在德国法兰克福以线上+线下的形式举行，会议在R/R DLBCL领域公布了多项研究进展，医脉通特对靶向CD19单克隆抗体、双特异性靶向CD20/CD19 CAR-T细胞疗法治疗R/R DLBCL的两项研究进行整理，以飨读者。

Tafasitamab治疗R/R DLBCL患者的5年疗效和安全性：II期L-MIND研究的最终结果

Tafasitamab是一种靶向CD19的免疫疗法，可增强抗体依赖性细胞毒性和吞噬作用。基于开放标签、多中心、单臂II期L-MIND研究（NCT02399085），Tafasitamab在美国获得加速批准、在欧洲获得有条件批准，联合来那度胺（LEN）用于不适合自体造血干细胞移植（ASCT）的R/R DLBCL患者。本文报告了L-MIND研究5年随访的结果，数据截止日期为2022年11月14日。

研究纳入了年龄≥18岁，不适合接受ASCT，既往接受过1-3线系统治疗（包括CD20靶向治疗方案），ECOG体能状态评分为0-2分的R/R DLBCL患者。Tafasitamab（12 mg/kg）与LEN（25 mg）联用12个周期，随后Tafasitamab单药治疗，直至疾病进展（PD）或出现不可接受的毒性。研究的主要终点为最佳客观缓解率（ORR，完全缓解[CR]或部分缓解[PR])，次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、不良事件发生率和严重程度。探索性分析根据既往治疗线数（pLoT）评估疗效终点。

研究纳入81例患者，80例患者接受了治疗（全分析集[FAS]）。患者的ORR（FAS）为56.2%[95% CI：44.7-67.3]，其中CR率为40.0%[29.2-51.6]（n=32），PR率为16.2%[8.9-26.2]（n=13），与主要分析和3年分析基本一致。中位随访（mFU）43.7个月（29.9-58.4)，患者的中位DOR未达到（NR）。中位PFS为11.6个月(mFU 36.7[22.9-59.2])，中位OS为33.5个月(mFU 65.6[59.9-70.3])。数据截止时，21例患者（18例最佳缓解CR，1例PR，1例疾病稳定，1例PD）的OS＞60个月，其中14例患者pLoT为1，7例患者pLoT≥2。FAS中，与pLoT≥2（n=40，47.5%；CR 12例[30%]，PR 7例[17.5%])的患者相比，pLoT为1（n=40）的患者具有较高的ORR（65%，CR 20例[50%]， PR 6例[15%])。然而，两个亚组均未达到中位DOR，这表明达到缓解患者的长期疗效相似。不良事件与既往报告一致且可控，从联合治疗转为Tafasitamab单药治疗后以及单药治疗2年后，患者的发病率均下降。

L-MIND研究的最终5年分析表明，Tafasitamab联合LEN，随后长期Tafasitamab单药治疗，在不适合接受ASCT的R/R DLBCL患者中获得了持久缓解，mFU 43.7个月后中位DOR未达到。未发现新的安全信号，证实了早期数据截止时的耐受性特征。这些长期数据提示，这种免疫疗法可能具有治愈潜力，目前正在进一步研究中。

双特异性靶向CD20/CD19 CAR-T细胞疗法zamtocabatagene autoleucel治疗R/R DLBCL——DALY-II-USA研究的中期分析结果

DALY-II-USA是首个使用新鲜输注的双特异性靶向CD20/CD19 CAR-T细胞疗法治疗R/R DLBCL患者的多中心试验。尽管CD19 CAR-T细胞疗法已获批用于治疗R/R DLBCL患者，但复发仍然是临床所面临的挑战。表位识别丢失或CD19受体表达下调可能与耐药有关。为改善患者的生存结局，有研究者提出了双特异性靶向CD20/CD19 CAR-T细胞疗法。本研究报告了22例可评估患者治疗后的预先计划的中期疗效分析结果，以评估zamtocabtagene autoleucel（zamto-cel）治疗R/R DLBCL患者的的安全性和疗效。

研究纳入了年龄＞18岁、ECOG体能状态评分为0-1分、既往接受过≥2线系统治疗的R/R DLBCL患者。无桥接化疗是被允许的。采集的材料未经冷冻保存，新鲜运输至生产中心。淋巴细胞清除后，患者单次输注2.5x10⁶细胞/kg的新鲜CAR-T细胞。研究的主要目的是评估患者的缓解率。

截至2022年9月1日，研究共纳入28例患者（均接受治疗），其中22例患者可评估。在接受治疗的患者中，69%的患者表现为IPI评分≥3分且基线LDH异常的晚期疾病，28%的患者既往接受过靶向CD19和/或CD79的药物治疗，6例患者未被纳入主要疗效分析。22例可评估患者中有18例（82%）患者达到CR（46%）或PR（36%），超过了预设疗效阈值。可评估患者的缓解率与所有治疗人群相似（表1）。5例患者在疾病进展后可进行活检。没有患者出现孤立的CD19缺失，但有1例患者出现了CD19+CD20双靶点缺失。可评估患者的6个月PFS率为64%，所有治疗人群的PFS率为61%。患者的治疗耐受性良好，共28例患者接受治疗，无3-4级细胞因子释放综合征（CRS），仅有2例（9%）患者发生一过性、可逆性的3级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），无治疗相关死亡。

表1

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zamto-cel治疗超过了中期分析的预设疗效阈值，在晚期DLBCL患者（这些患者通常接受过既往类似研究中未提供的药物治疗）中显示出良好的安全性以及有前景的ORR和PFS。研究者还在符合条件的患者中发现了新鲜输注的CAR-T细胞快速制造工艺的可行性。