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‍‍一、概述‍‍

‍‍慢性髓性白血病（CML）是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，国内CML患者较西方国家更为年轻化，流行病学调查显示中位发病年龄为45~50岁，而西方国家为67岁。‍‍

‍‍第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼作为一线治疗，明显提高了CML患者的10年生存率，尼洛替尼、达沙替尼等第二代TKI一线治疗CML能够获得更快、更深的分子学反应，主要作为伊马替尼治疗失败或不耐受的CML患者的二线治疗。与一代TKI类似，部分患者出现二代TKI不耐受，进而导致TKI治疗CML失败。如何及时妥善处理TKI治疗相关不良反应，减少TKI不耐受的发生对于提高TKI疗效具有重要意义。本文将对二代TKI之一——达沙替尼的不良反应及其应对作一总结。‍‍

‍‍二、常见不良反应‍‍

‍‍达沙替尼常见的不良反应与伊马替尼类似（点击查看»»»伊马替尼不良反应的应对措施），包括血液学以及非血液学不良反应。血液学不良反应主要表现为贫血、白细胞尤其是中性粒细胞（ANC）减少以及血小板减少。非血液学不良反应主要表现为液体潴留、胃肠道反应、心血管不良反应、流感样症状以及生化代谢的异常。不同的是，肺动脉高压PAH仅见于达沙替尼治疗患者。

达沙替尼用法用量：Ph^＋慢性期CML的患者推荐起始剂量为100 mg，每日1次。Ph^＋加速期CML患者（急变期）、急性淋巴细胞白血病患者推荐起始剂量为70 mg，每日2次，分别于早晚口服。用药持续至急病进展或不能耐受。

‍‍三、不良反应处理‍‍‍‍‍‍

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最新版NCCN慢性髓系白血病指南（2017.V2 ）中，对达沙替尼不良反应的应对建议如下：

1. 血液学毒性

慢性期，嗜中性细胞绝对计数（ANC）<0.5×10⁹/L和/或血小板计数< 50×10⁹/L（起始剂量为100mg，每日1次）：

‍‍暂停用药，直至ANC≥1.0×10⁹/L和血小板 ≥ 50×10⁹/L，若在7天内血细胞计数恢复，则以初始剂量重新开始治疗；若ANC再次 < 0.5×10⁹/L和/或血小板 < 25×10⁹/L，并超过7天，则暂停用药，直至ANC ≥ 1.0×10⁹/L且血小板计数 ≥ 50×10⁹/L，并减量至80 mg，每日1次（第2次事件）重新开始治疗；第3次事件时，减量至50 mg每日1次（新诊断患者）或停药（对先前治疗包括伊马替尼耐药或不耐受的患者）。‍‍

加速期和急变期，ANC <0.5×10⁹/L和/或血小板<10×10⁹/L：

‍‍检查患者是否出现白血病相关的血细胞减少。若血细胞减少与白血病无关，则应暂停用药直至ANC ≥ 1.0×10⁹/L且血小板计数 ≥ 20×10⁹/L，并以起始剂量重新开始治疗；若再次出现血细胞减少，重复第一步并减量至100mg，每日1次（第2次事件）或80 mg每日1次（第3次事件）重新开始治疗‍‍。

顽固性中性粒细胞减少和血小板减少：

可选择造血生长因子与达沙替尼联合应用。

3~4级贫血：‍‍

‍‍监测网织红细胞计数、铁蛋白、铁饱和度、B12和叶酸，有必要时纠正营养不良；若患者有症状，则予以输血治疗。‍‍

‍‍2. 非血液学不良反应‍‍

‍‍总体而言，2级以内非血液学不良反应采取相应具体治疗措施，暂不停药密切监测；如对具体治疗措施无反应，按4级不良反应处理。3级以上非血液学不良反应可暂时中断治疗，并采取相应的对症治疗措施，恢复至1级或更好，恢复用药，原剂量减量一个等级，可以考虑转换其他TKI。‍‍

‍‍若在达沙替尼用药过程中发生了重度非血液学不良反应，则必须停止治疗，直至反应好转或恢复。随后，可以根据最初不良反应的严重程度，适当降低剂量，重新开始。

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‍‍3. 少见但严重的不良反应‍‍

‍‍肺动脉高压（PAH）：达沙替尼可能会增加PAH风险，可发生于开始治疗后的任何时间，包括治疗1年后。暂停用药，PAH可能会恢复。治疗开始前和治疗期间，应评估患者的心肺疾病。‍‍

‍‍4. 特殊干预‍‍

‍‍体液潴留（胸腔积液、心包积液、水肿和腹水）：利尿，支持治疗。‍‍

‍‍胸腔/心包积液：利尿，剂量中断。若患者有明显症状，可考虑给予短期的激素治疗（强的松20~50 mg/d治疗3~4天，可能减量至20 mg/d治疗3~4天）；若症状恢复，应减量。‍‍

‍‍恶心：服药时同时进食，大杯饮水。‍‍

‍‍皮疹：局部或全身性激素，减量，暂停或中断治疗。‍‍

四、结语

达沙替尼用于治疗对伊马替尼耐药或不耐受的费城染色体阳性（Ph+）CML慢性期、加速期和急变期的成年患者。与一代TKI伊马替尼类似，该药会引起一些不良反应。因此，在用药前或用药期间，要严格评估患者状态和病情变化，及时调整药物剂量和控制不良反应，进而改善患者的预后。

参考文献：NCCN临床实践指南：慢性髓性白血病（2017.V2）（指南下载）