“群英荟——淋巴瘤诊疗研究解读系列会”是为中青年血液科医生打造的专属学术交流平台，通过精读淋巴瘤领域有影响力的研究文献、讨论淋巴瘤诊疗热点话题，共同探索并总结淋巴瘤的优化诊疗策略，以提升中国淋巴瘤患者的生存率。

本期由中国科学院大学附属肿瘤医院杨海燕教授和天津医科大学肿瘤医院张会来教授担任大会主席，中国科学院大学附属肿瘤医院徐永金教授、陈曦教授为大家解读B细胞淋巴瘤领域的前沿文献，并邀请江西省肿瘤医院李午平教授、广西医科大学附属肿瘤医院谭晓虹教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院王黎教授和苏州大学附属第一医院金正明教授参与交流讨论，现将本期会议精彩内容整理如下。

文献精读（一）

DHL靶向治疗研究大放异彩

徐永金教授分享了Journal of Hematology & Oncology发表的一篇题目为“Altered pathways and targeted therapy in double hit lymphoma”（双打击淋巴瘤中信号通路的改变和靶向治疗）”^[1]的文章。该综述总结了双打击淋巴瘤（DHL）两种亚型的遗传变异，为目前DHL的治疗策略和靶向药的探索提供了方向，具有良好的指导意义。

化学免疫治疗未能满足DHL患者需求

DHL的标准疗法目前尚未建立，当临床试验不可用时，化疗是DHL患者的首选。与其他弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）相比，DHL 患者采用R-CHOP治疗时的OS明显更差(中位OS: 13个月vs 95个月；3年OS率: 46% vs 75%，HR 3.04，P=0.002)。多项回顾性研究和荟萃分析进一步比较了强化治疗方案(R-DA-EPOCH，和R-Hyper CVAD或R-CODOX-M/IVAC)与R-CHOP方案在DHL患者中的疗效。研究结果发现强化治疗方案与PFS改善相关，但与OS改善无关。

注：R-CHOP方案：利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松

R-DA-EPOCH方案：利妥昔单抗+剂量调整的依托泊苷＋强的松＋长春新碱＋环磷酰胺＋表柔霉素

Ｒ⁃Hyper CVAD方案：利妥昔单抗＋环磷酰胺＋长春新碱＋阿霉素＋地塞米松与利妥昔单抗＋高剂量甲氨蝶呤＋阿糖胞苷交替使用

Ｒ-CODOX-M/R-IVAC方案：利妥昔单抗＋环磷酰胺＋长春新碱＋多柔比星联合甲氨蝶呤；异环磷酰胺＋依托泊苷＋阿糖胞苷交替使用

基于信号通路改变的靶向单药治疗DHL初见疗效

DHL两种亚型（DHL-BCL2和DHL-BCL6）遗传变异的发现，有助于推断两种亚型的治疗敏感性和耐药性，进而促进相应靶向药物的探索。

DHL-BCL2的治疗关键点在于干预其最易受干扰的蛋白质，如MYC、BCL2和表观遗传调节因子。然而，由于MYC蛋白抑制困难、BCL2蛋白抑制剂单药治疗DHL没有显著疗效，因此，表观遗传调节抑制剂在DHL-BCL2中的应用受到了极大的关注，并取得了令人满意的效果。此外，正在进行临床试验或者已经完成临床试验的靶向各种信号通路的药物也可能应用于DHL-BCL2亚型的治疗，例如PI3K-mTOR通路中的PI3K抑制剂Idelalisib和AKT抑制剂MK2206，以及JAK-STAT通路中的STAT3抑制剂Danvatirsen和JAK2抑制剂Pacritinib。

DHL-BCL6 的特点是MYC和BCL6的双重易位。与DHL-BCL2相比，目前对DHL-BCL6生物学特点了解不够深入，靶向药物治疗的特异性不够高，研究集中在靶向DHL-BCL6中发现的紊乱蛋白或通路的药物。如，NF-κB依赖性基因表达的过度激活是更具侵袭性的ABC亚型DLBCL的重要特征，使用KT-474抑制该通路上游的IRAK4蛋白以治疗ABC亚型DLBCL的研究正在开展中。此外，靶向BCR信号通路、P53信号通路、XPO1、CXCR4也可能成为治疗DHL-BCL6的策略。

新型靶向药物联合免疫化疗未来可期

靶向药物在单药治疗DHL方面表现出良好的疗效和潜力，研究者们又进一步对DHL患者进行了联合方案评估，如NCT04479267（表1）。该研究评估了维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，以下简称Pola）联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松（R-CHP）在初治双重或三重打击淋巴瘤患者中的效果。Pola作为全球首个靶向CD79b的抗体药物偶联物（ADC），通过与肿瘤细胞结合并释细胞毒药物单甲基澳瑞他汀E（MMAE）到细胞中，导致肿瘤细胞死亡。因此，与化疗相比，Pola联合R-CHP能更好地治疗DHL/三打击淋巴瘤患者^[2]。

表1 靶向药联合免疫化疗相关研究

专家热点讨论

在徐永金教授的精彩解读后，多位专家就DHL靶向治疗展开讨论。张会来教授指出，DHL治疗在淋巴瘤的治疗瓶颈，虽然今年第5版《WHO造血与淋巴组织肿瘤分类》将DHL-BCL6从DHL中分离出来，但不可否认DHL-BCL6患者仍是预后很差的一组人群。李午平教授表示，DHL机制上除了MYC导致细胞无限增殖和BCL-2高表达造成细胞凋亡外，还与很多其它因素有关，比如线粒体膜的稳定性、铁死亡等。谭晓虹教授表示，目前DHL看似可用的靶向药很多，但实际临床效果并不好，这可能与DHL高度异质性有关，虽然发现了分子通路异常，但是并不清楚具体是哪条分子通路异常作用最大。此外，研究显示PROTAC技术可改善患者BTK抑制剂耐药问题，但是真正应用到临床可能还需要数年时间。目前POLARIX Ⅲ期研究结果已经公布，总体来说，对于初治DLBCL患者，Pola-R-CHP表现出值得期待的临床获益，有望成为DLBCL一线治疗的新标准。最后，杨海燕教授总结道，如何优化DHL治疗策略是亟待解决的难题，针对DHL的发病机制还需更多研究进行深入的探索。

文献精读（二）

Pola在NHL进一步研究中将大有可为

陈曦教授分享了Lancet Haematol发表的一篇题目为“Polatuzumab vedotin or pinatuzumab vedotin plus rituximab in patients with relapsed or refractory non-Hodgkin lymphoma: final results from a phase 2 randomised study（ROMULUS）（ROMULUS研究：利妥昔单抗联合Pola或Pinatuzumab vedotin治疗复发难治性NHL最终结果）”^[3]的文章。该研究证实了在R/R DLBCL和滤泡性淋巴瘤（FL）中R-Pola中位缓解持续时间（DOR）优于R-Pina，并且已使用Pola进行NHL的进一步研究。

研究背景

Pola和Pina在1期临床研究中表现出良好的药物活性和耐受。ROMULUS是一项随机、多中心、开放标签的2期研究，目的是比较利妥昔单抗联合Pola (R-Pola)或Pina (R-Pina)在R/R DLBCL和R/R FL患者中的作用。

研究方法

患者入组标准：R/R DLBCL或R/R 1-3a级FL，年龄≥18岁，至少有一个双维度可测量的病灶（CT或MRI最长径>1.5 cm），ECOG评分0-2分，预期寿命至少12周，肝功能和血液学功能正常。

患者按1：1随机分配，分别接受R-Pola和R-Pina（R：375 mg/m²+ADC：2.4 mg/kg）治疗，每21天一次，直至疾病进展或不可耐受的毒性持续超过1年。

主要研究终点是比较药物的安全性、耐受性，以及抗肿瘤活性。

研究结果

该研究共纳入了81例DLBCL以及42例FL患者（实际纳入分析的为41例）。

综合疾病、治疗以及既往治疗出现利妥昔单抗耐药、其他治疗耐药或非耐药情况，个体抗肿瘤反应如图1所示。

图1个体抗肿瘤反应

R/R DLBCL队列R-Pina组（A），R-Pola（B）；R/R FL队列R-Pina组（C），R-Pola（D）

在R/R DLBCL队列中，R-Pola组中位DOR优于R-Pina组（13.4个月 vs 6.2个月，图2），R-Pina组客观缓解率（ORR）为60%（95% CI 43–74)，完全缓解（CR）率为26%（95% CI 14–42），R-Pola组ORR为54%（95%CI 37–70），CR率为21%（95%CI 9–36）。R-Pola组和R-Pina组3-5级不良事件发生率分别为77%和79%。

图2.png

图2 R/R DLBCL队列中位DOR

在R/R FL队列中，R-Pola组中位DOR仍优于R-Pina组（9.4个月vs 6.5个月，图3），R-Pola组ORR为62%（95% CI 38–82)，CR率为45%（95% CI 23–68)，而 R-Pina组ORR为 70%（95% CI 46–88)，CR率仅为5%（95% CI 01–24)。R-Pola组和R-Pina组3-5级不良事件发生率分别为50%和62%。

图3.png

图3 R/R FL队列中位DOR

研究结论

对于R/R DLBCL以及R/R FL患者，R-Pola与R-Pina均是潜在的治疗优选，但是与R-Pina相比，R-Pola有更长的中位DOR，且整体获益-风险比更具优势，因此研究者选择Pola进行针对NHL的进一步研究。

专家热点讨论

在陈曦教授的精彩解读后，多位专家就ADC药物与其他小分子靶向药的区别和应用前景展开讨论。王黎教授指出，对比传统化疗，ADC药物可带来更精准的靶向治疗，既往科室开展的研究显示，对于既往接受CAR-T治疗失败或对化疗耐药的患者，Pola+BR仍有较好的疗效，前景可观。随后，金正明教授就联合治疗发表看法，小分子靶向药物单药与化疗联合的缓解程度不足，BCL-2抑制剂的加入或可提升疗效。对高危患者而言，自体移植联合细胞免疫治疗有较大的治疗潜力，即使是对常规强度化疗不敏感的患者，经大剂量化疗序贯自体移植治疗后也有较好疗效，再联合CAR-T治疗，有望带来更深缓解。最后杨海燕教授总结道，对于CAR-T治疗失败的患者，Pola或为一个非常好的治疗选择，对于DHL、伴有TP53突变的高危患者，ADC药物联合移植或桥接CAR-T治疗可能是未来的发展方向。

参考文献

[1]Zhuang Y, Che J, Wu M, Guo Y, Xu Y, et al. Altered pathways and targeted therapy in double hit lymphoma. J Hematol Oncol. 2022 Mar 18;15(1):26. doi: 10.1186/s13045-022-01249-9.

[2]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT04479267?term=NCT04479267&draw=2&rank=1

[3]Morschhauser F, Flinn IW, Advani R, et al. Polatuzumab vedotin or Pinatuzumab vedotin plus rituximab in patients with relapsed or refractory non-Hodgkin lymphoma: final results from a phase 2 randomised study (ROMULUS). Lancet Haematol. 2019 May;6(5):e254-e265. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30026-2.