人类表皮生长因子受体2（HER-2）是胃癌为数不多的有效治疗靶点，既往研究证实，抗HER-2靶向治疗联合化疗一线治疗可以显著延长HER-2阳性晚期胃癌患者的生存期，但此后胃癌抗 HER-2 治疗停滞不前。近年来，胃癌免疫治疗研究不断深入，KEYNOTE- 811研究成功改写了HER-2阳性晚期胃癌的一线治疗格局。2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，KEYNOTE-811研究首次公布了主要终点无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）数据。医脉通特邀湖南省肿瘤医院殷先利教授进行专访，深度解读KEYNOTE-811研究最新数据，并对HER-2阳性胃癌未来探索方向进行分析和展望。

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KEYNOTE-811突破胃癌抗HER-2一线治疗瓶颈，开启靶免联合新模式

殷先利教授：人类表皮生长因子受体2（HER-2）阳性胃癌是胃癌中预后较差的亚型，约占全部胃癌的20%左右^[1,2]。2010年，ToGA研究^[2]证实，曲妥珠单抗联合化疗一线治疗可使HER-2阳性晚期胃癌患者OS超过1年，客观缓解率（ORR）从34.5%提高到47.3%，曲妥珠单抗联合化疗因此成为HER-2阳性患者的标准一线治疗方案。自ToGA研究之后，胃癌抗HER-2治疗研究沉寂近十年。随着免疫时代的到来，免疫联合靶向治疗策略进入研究者视野。

KEYNOTE-811研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，旨在评估帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗HER-2阳性不可切除或转移性胃癌/胃食管交界处腺癌的疗效和安全性。研究主要终点为OS和PFS，次要终点包括ORR、缓解持续时间（DOR）以及安全性。2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，KEYNOTE-811研究^[3]公布的第一次中期分析结果（IA1）显示，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗组的ORR达到74.4%，较单独曲妥珠单抗和化疗提高了22.7%。2021年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于HER-2阳性晚期胃癌的一线治疗，使帕博利珠单抗成为全球首个用于一线治疗该类胃癌患者的PD-(L)1抑制剂。

帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗为HER-2阳性晚期胃癌患者带来显著PFS获益

殷先利教授：在本次ESMO年会上，KEYNOTE-811研究^[4]公布的第三次中期分析（IA3）结果显示，中位随访38.5个月，在所有人群中，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗一线治疗较单独曲妥珠单抗和化疗显著改善中位PFS（10.0个月vs 8.1个月；HR= 0.72；95%CI：0.60-0.87；p=0.0002），降低了28%的疾病进展或死亡风险；研究中超过80%的患者PD-L1 CPS≥1，这部分人群的PFS获益更多（10.8个月vs 7.2个月；HR= 0.70；95%CI：0.58-0.85），降低了30%的疾病进展或死亡风险。在另一个主要终点OS方面，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗方案在所有人群和PD-L1 CPS≥1人群中显示出OS获益趋势，后续将继续进行OS分析。

在此次中期分析中，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗的ORR较单独曲妥珠单抗和化疗也显著提高（73% vs 60%），两组DOR分别为11.3个月和9.5个月。安全性方面，两组不良事件（AE）发生率相当。

KEYNOTE-811研究最新结果进一步证明了帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗HER-2 阳性晚期胃癌的临床获益，降低了PD-L1 CPS≥1人群的疾病进展或死亡风险。目前帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗方案被中国临床肿瘤学会（CSCO）指南将作为HER-2 阳性晚期胃癌一线治疗Ⅲ级推荐^[5]，相信随着KEYNOTE-811研究数据的更新和未来该方案可及性的提升，该方案将获得CSCO指南更高级别的推荐，并进一步改变临床实践。

优化晚期一线治疗方案和探索围手术期治疗策略是HER-2阳性胃癌未来发展趋势

殷先利教授：对于 HER-2 阳性晚期胃癌，KEYNOTE-811研究通过在原有的抗HER-2治疗联合化疗基础上联合免疫治疗，进一步提高了疗效，但是仍然需要更多探索。在靶向+免疫+化疗方案优化上，选择更加高效的靶向治疗药物如抗体偶联药物（ADC）是未来的探索方向之一。

对于HER-2 阳性局部进展期胃癌，探索靶向+免疫+化疗围手术期治疗的疗效是未来的重要发展方向。在KEYNOTE-811研究中，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗组的ORR达到73%，提示该方案在HER-2 阳性可切除胃癌围手术期治疗中具有良好的应用前景。此外，免疫联合ADC也是有前景的围手术期方案之一，本次ESMO大会上公布的一项HER-2 阳性可切除胃癌新辅助治疗小样本临床试验^[6]显示，在标准化疗方案的基础上加用PD-1抑制剂联合曲妥珠单抗可以显著提升病理完全缓解（pCR）率。期待未来HER-2阳性胃癌领域能够取得更多突破，让更多患者实现高质量的长期生存。