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CD20是大多数B细胞从前B细胞阶段开始表达的分化抗原（祖B细胞不表达），这使其成为治疗B细胞恶性肿瘤的有力靶点。利妥昔单抗（抗CD20单抗）于1997年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，这是治疗B细胞恶性肿瘤概念上的突破。其作为单药或与其他治疗方案联合使用，对于B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的一线治疗和复发/难治性B-NHL（R/R B-NHL）是有效的，可以延长患者的总生存期（OS），但高危R/R B-NHL患者的治疗仍然面临巨大挑战，尤其是对抗CD20单抗耐药的患者。

最近，靶向特异性肿瘤相关抗原的嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗在临床试验中表现良好。CD19 CAR-T细胞治疗可达到较高的完全缓解（CR）率，有治愈R/R B-NHL的可能。然而，约30%的患者对CD19 CAR-T细胞治疗无应答或在输注CD19 CAR-T细胞后迅速复发，这可能是由于CD19抗原下调或丢失所致。因此，研究CAR-T细胞治疗B-NHL的其他靶点迫在眉睫。

与CD19相比，CD20在抗体结合后被内吞的速率要慢得多。理论上，这种稳定性可能对免疫突触的质量产生积极影响，使CAR的触发和T细胞激活更加有力。因此，中国学者开展了一项前瞻性、开放标签、单中心Ⅰ期研究，以评价CD20 CAR-T细胞在既往接受短期利妥昔单抗治疗后R/R B-NHL患者中的疗效和安全性。

研究方法

2017年11月21日-2021年12月1日，研究纳入了15例患者。纳入标准为：既往至少接受过4种基于利妥昔单抗的化疗后，病理学诊断为CD20+B-NHL和活动性R/R疾病，并被视为对利妥昔单抗-复发或难治（利妥昔单抗-R/R，定义为在最近一次接受含利妥昔单抗的化疗结束后至少1个月出现疾病进展或无缓解）。

研究者收集患者的自体外周血单个核细胞（PBMC）以制造CD20 CAR-T细胞。输注前3天，所有患者均接受了淋巴细胞耗竭剂量的环磷酰胺（400-500mg/m²×3天）和氟达拉滨（25mg/m²×3天）。随后将CD20 CAR-T细胞单次或分成两次在一天内静脉输注给患者。毒性持续或复发的患者终止治疗,否则患者将继续治疗直至输注后淋巴瘤出现进展。

研究的主要终点为所有患者的安全性和耐受性。次要终点为无进展生存期（PFS）和OS。

研究结果

患者基线特征

研究共纳入15例患者，中位年龄48岁，其中有9例（60%）患者复发，6例患者（40%）为对利妥昔单抗为基础的化疗难治。最后一次接受利妥昔单抗到CD20 CAR-T细胞输注的中位时间为76天（范围：31-472），8例（53.3%）患者在末次接受利妥昔单抗治疗后3个月内接受了CD20 CAR-T细胞输注。13例（86.7%）患者接受了环磷酰胺和氟达拉滨的淋巴细胞清除性化疗。患者的基线特征和部分输注后疗效和安全性结果见表1。

表1

CD20 CAR-T细胞输注的安全性

患者对治疗方案耐受良好，未观察到4级毒性。输注后1个月内最常见的≥3级不良事件包括：白细胞减少（93.3%）、贫血（40%）和血小板减少（60%）。所有患者均发生了细胞因子释放综合征（CRS），没有出现4级CRS，只有一名患者出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征。所有患者均有轻微的寒战和间歇性发热（不高于40℃，不超过4h），通过非甾体抗炎药物缓解。CD20 CAR-T细胞输注后的不良事件详见表2。

表2

疗效评估

中位随访时间为12.4个月。患者未达到中位PFS和OS。

总缓解率（ORR）为100%，12例患者获得CR，3例患者获得部分缓解（PR）。3个月时患者的ORR为86.7%，CR率为46.7%。中位CR持续时间为10.3个月。

值得注意的是，6例患者在CD20 CAR-T细胞输注后复发，中位时间为4.0个月。所有复发的患者从末次接受利妥昔单抗治疗到CAR-T细胞输注的时间均＜3个月。随访截止时，在基线时既往3个月内接受基于利妥昔单抗治疗的8例患者中，有6例（75%）患者死亡（中位PFS：4个月，中位OS：9.6个月）（图1）。

图1

研究结论

本研究表明，CD20 CAR-T细胞治疗利妥昔单抗-R/R CD20+B-NHL患者是可行和有效的。患者最佳疗效ORR为100%，未达到中位PFS和OS，中位CR持续时间超过6个月。结合既往其他研究的结果，本研究为CD20 CAR-T细胞治疗NHL患者提供了进一步的支持，并提供了CD20 CAR-T细胞作为利妥昔单抗-R/R CD20+B-NHL患者挽救治疗的可能性。研究结果还表明CD20 CAR-T细胞在末次使用利妥昔单抗治疗后至少3个月的患者中特别有效。

参考文献：

Qian Cheng, Jingwen Tan, Rui Liu, et al. CD20-specific chimeric antigen receptor-expressing T cells as salvage therapy in rituximab-refractory/relapsed B-cell non-Hodgkin lymphoma. Cytotherapy. 2022 Oct;24(10):1026-1034. doi: 10.1016/j.jcyt.2022.05.001.

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