前言 2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于10月20日-24日在西班牙马德里召开。ESMO大会涵盖基础研究、转化研究以及最新临床研究进展，将为临床实践、多学科讨论等提供广阔、卓越的学术平台。抗体偶联药物（ADC）疗法是尿路上皮癌（UC）领域的研究热点，而双靶点组合的双抗ADC又将为UC带来哪些新的突破？本次ESMO大会上，一项双抗体偶联药物（DAD）Ⅰ期试验结果公布，医脉通编译如下，以飨读者。

研究背景

ADC是治疗转移性尿路上皮癌（mUC）的主要药物。鉴于戈沙妥珠单抗（SG）与抗微管药物不同的作用靶点、非重叠毒性的有效载荷和临床前协同作用，研究者在Ⅰ期临床试验（NCT04724018）中评估了戈沙妥珠单抗+enfortumab vedotin（EV）的安全性和有效性。

研究方法

这项试验纳入了在ECOG体能状态评分≤1、顺铂不合格的或接受1L铂类或免疫治疗后进展的mUC患者。SG+EV第1天（D1）和第8天（D8）给药，21天为一周期，直至患者出现不能耐受的毒性进展。为了评估SG+EV的可行性和安全性，根据循环中剂量限制毒性（DLTs）的发生率和预先指定的4个剂量水平（DL）下治疗的患者总数，使用贝叶斯最优区间（BOIN）设计调整剂量（表1）。不良事件（AE）按国际惯例采用常见不良反应疗效评价标准（CTCAE）5.0版评估。

表1 剂量调整表

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研究结果

2021年5月至2023年4月入组24例（9例DL1、9例DL2、6例DL3）。截止到2023年5月1日，共有23例患者数据可用于DLT评估；1例DL3患者从未开始治疗。患者中位年龄70岁（范围41~88）；22例既往接受了≥2线的治疗。

表2 患者一般情况表

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DL1患者中有2例出现发热性中性粒细胞减少症（FN）后，给予预防性粒细胞刺激因子（GCSF）治疗；所有患者中，共18例患者接受GCSF治疗。DL2已被选为未来的研究对象。

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图1 各组GCSF治疗情况及患者DLT发生情况

有70%的任意剂量等级的患者经历了≥3级AE，而在C2期间有1例AE可能与EV有关。与单药疗法相比，研究者未在SG+EV的组合疗法中发现新的安全信号。

在14.9个月的中位随访时间中，23例患者的客观缓解率（ORR）达到70%（95%CI 47~87），其中完全缓解（CR）3例，部分缓解（PR）13例，疾病稳定（SD）3例，疾病进展（PD）3例。9/23例患者的缓解持解时间达15个月。

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图2 疗效评价结果

研究结论

DAD试验结果显示，在难治性UC患者中SG+EV联合疗法安全有效，ORR为70%，且与单药相比，未发现新的安全信号。未来研究团队将针对难治性和新发病例的DAD剂量扩增队列展开进一步研究，也将对DAD与免疫疗法相结合的三联疗法（DAD-IO）展开探索。