基于酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的方案已成为费城染色体阳性（Ph⁺）急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的治疗支柱。此外，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是符合条件ALL患者达到缓解后巩固治疗的推荐方案，尤其是对于诱导治疗后可测量残留疾病（MRD）阳性的患者而言，Allo-HSCT已被证实能提高患者总生存（OS）率约50%。但治疗相关死亡率和移植相关发病率会影响患者的移植疗效，并对其生活质量产生负面影响。此外，由于患者自身原因或无合适供者等情况，部分ALL患者没有接受Allo-HSCT的机会，而需要其他巩固治疗方案来维持长期缓解。

研究表明，靶向CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在复发难治性（R/R）CD19⁺B细胞ALL（B-ALL）患者中疗效显著，缓解率可达70%-90%，但复发率为20%-70%，中位无白血病生存期仅5.3-10.6个月。可见CAR-T疗法带来的缓解率不能转化为ALL患者的长期生存获益。苏州大学附属第一医院吴德沛教授、薛胜利教授团队研究发现，CD19⁺原始细胞数量下降至一定水平，靶向CD19的CAR-T细胞便无法被激活，这可能是肿瘤免疫治疗抗原阳性复发的机制之一；但补充CD19⁺饲养T细胞（FTC）能够恢复靶向CD19的CAR-T细胞对残余CD19⁺原始细胞的反应。基于此，吴德沛教授、薛胜利教授团队开展了一项单臂、开放标签、单中心的I/II期临床试验（NCT03984968），评估了靶向CD19的CAR-T细胞疗法联合自体CD19⁺FTC和TKI的多周期序贯治疗作为缓解后巩固方案，在65岁以下、不适合Allo-HSCT、Ph阳性、CD19阳性的B-ALL初诊患者中的安全性和有效性。

研究方法

在靶向CD19的CAR-T细胞巩固治疗前，该I/II期临床试验纳入的患者接受了诱导治疗、TKI和白细胞单采术。诱导治疗方案包括长春地辛（4mg/d，静注，每周期的第1、8、15天）、伊达比星（6mg/m²/d，静注，每周期的第1、8、15天）、地塞米松（10mg/m²/d，静注，第1-21天每天，第22-28天逐渐减量）和伊马替尼（400mg，口服，每天）。若患者能够耐受原始方案，则TKI持续给药。纳入的患者接受了一个周期的靶向CD19的CAR-T细胞输注（CAR-T1阶段），随后接受三个周期的靶向CD19的CAR-T细胞和自体CD19⁺FTC输注（CAR-T2至CAR-T4阶段）；患者接受三种不同剂量的CD19⁺FTC输注，分别为2×10⁶/kg、3.25×10⁶/kg或5×10⁶/kg。研究主要终点为靶向CD19的CAR-T疗法联合CD19⁺FTC输注和TKI的安全性结果。次要终点是完全分子学缓解率（CMR）、无复发生存期（RFS）和OS。

研究结果

01 患者的临床基线特征

该研究共纳入了I/II期临床试验中三个CD19⁺FTC组的前15例患者的I期临床数据，其中13例完成治疗，2例中途退出；II期临床试验仍在进行中。在所有患者（n=15）中，中位骨髓原始细胞百分比为70%（21%–95%），确诊时均未发现髓外疾病，流式细胞术结果的骨髓CD19⁺原始细胞百分比的平均值为94%。表1为所有患者的临床基线特征。

表1.所有患者（n=15）的临床基线特征

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02 安全性结果

完成治疗的13例患者均经历了不良事件（AE）。所有CAR-T阶段和CD19⁺FTC剂量亚组均有AE的发生，且周期或亚组间AE发生率无显著差异。最常见的不良事件是血细胞减少症（13/13）和低丙种球蛋白血症（12/13）。9例患者出现了细胞因子释放综合征（CRS）。CAR-T1和CAR-T2阶段分别有69%（9/13）和8%（1/13）的患者经历了1级CRS，CAR-T3和CAR-T4阶段未观察到CRS。CD19⁺FTC三种剂量组之间的CRS发生率和严重程度无显著差异。CART1-T4阶段均未观察到2级以上CRS和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。具体不良事件如表2。

表2.完成治疗的13例患者的不良事件结果

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03 疗效结果

在诱导治疗阶段结束时，包括2例退出试验患者在内的所有患者（n=15）均达到血液学CR，其中33%（5/15）达到CMR。在CAR-T1阶段前，62%（8/13）患者达到CMR。接受治疗至达到CR的中位时间为40天（14-90天）。在CAR-T1结束时，69%（9/13）患者达到CMR。在随后的CART2-T4和TKI后，CMR患者增至92%（12/13）。值得注意的是，患者2在CAR-T3阶段后约3个月出现了BCR/ABL融合基因的T315I突变，但该突变在CAR-T4阶段后被消除，且持续阴性。患者3和14经历了分子学复发，者6在巩固期出现BCR/ABL的升高；但所有患者在随后的CAR-T细胞输注后都达到了分子学缓解。在2022年3月31日数据截止时，12/13例患者仍保持CMR，另1例患者尽管可检测到BCR/ABL融合基因，但仍维持血液学CR。

在所有患者（n=13）中，中位随访时间为27个月（7-57），中位缓解持续时间为27个月，中位CMR持续时间为21.5个月。OS和RFS分别为83%（95%CI，58%–100%）和84%（95%CI，66%–100%）。随着CMR率的增加，患者体内表达CD19的细胞总数在减少。靶向CD19的CAR-T细胞存活长达40个月；最后一次输注CD19⁺FTC的3个月后， 8例患者体内的CAR-T细胞消失。

研究结论

总体而言，该研究结果表明，多周期序贯靶向CD19的CAR-T细胞疗法联合自体CD19⁺FTC和TKI作为巩固治疗方案在B-ALL患者中是安全的。接受该方案治疗患者的完全分子学缓解率高，缓解持续时间长，且几乎没有复发的报道。