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9月22日是世界慢性髓系白血病日（World CML Day）。慢性髓系白血病（CML）是由人类的9号和22号染色体易位形成费城染色体，并产生异常的融合基因BCR-ABL1。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已经成功用于治疗CML患者。尽管目前已有几代抑制剂用于CML的治疗，仍有部分患者可能对TKI产生耐药。耐药的原因之一是BCR::ABL基因激酶结构域存在突变；然而，不依赖BCR::ABL的耐药机制尚不清楚。来自俄罗斯的研究者利用二代测序数据评估临床意义未知的突变对TKI耐药发展的影响。医脉通整理如下，以餮读者。

研究方法

该研究共纳入43例患者。耐药组32例CML耐药患者（男18例，女14例），中位年龄为44（IQR，14-74）岁；对照组11例患者（男5例，女6例），中位年龄为58（IQR，33-75）岁。细胞遗传学分析显示，耐药组23%的患者和对照组18%的患者具有额外的染色体畸变（ACA）（图1）。使用髓系面板118个基因，MiSeq（Illumina）上的平均读取深度为200x或1000x。使用COSMIC和VarSome评估突变的临床意义。（图2）。

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图1

图2

研究结果

在对照组中，81%的患者出现临床意义不明确的突变。这些突变在基因TET2（4/11）、KMT2D（1/11）、NF1（3/11）中发现。在耐药组中，所有患者均发现临床意义不明确的突变。最常见的突变发生在基因NF1（3/32）、TET2（5/32）、KMT2D（4/32）、NOTCH2（2/32）、BCR（2/32）、ETV6（2/32）（图3）。47%的患者未发现致病性突变和ACA。

图3

其中一些患者在治疗数年后未达到主要分子缓解，2例患者分别在治疗开始后9个月和18个月进入急变期。对这些患者中意义未知的突变的相互作用组分析显示，NOTCH2、BRAF、BRCA2、BCR和ABL1之间存在物理和遗传相互作用，以及ITPKB、BCR和ABL1基因的共表达（图4）。

图4

研究结论

二代测序技术不仅可以鉴定致病性突变，也可以鉴定临床意义不明的突变。临床意义不明确的突变基因参与了许多生物学过程，即它们是信号通路中的环节。所以研究它们在组织不同层面上的相互作用可以找到对治疗产生耐药性的原因之一。