编辑：小园

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软脑膜转移（LM），也称为软脑膜癌病（LC），是转移性疾病中肿瘤细胞侵入脑膜间隙时发生的“破坏性”并发症。鉴于异质性特点和出现时的症状，LM的诊断仍然具有挑战性，需要彻底进行神经系统的检查、脑脊液（CSF）分析以及对大脑和脊柱进行磁共振成像（MRI）。

检测脑脊液中的肿瘤细胞是LM诊断的金标准。但是敏感性较低，可能需要多次采集 CSF样品。目前的新兴技术，例如脑脊液液体活检，提高了检测脑脊液中循环肿瘤细胞（CTC）的敏感性和特异性。NSCLC LM需要个体化的多学科团队管理。

目前的治疗选择包括脑室-腹腔分流术（ventricular shunt placement）、放疗（对于体积庞大或有症状的疾病部位）、全身化疗或鞘内化疗、靶向治疗、免疫治疗等。对于有可及药物的驱动基因突变，例如EGFR和ALK突变，EGFR TKI和ALK TKI目前显示出令人鼓舞的疗效。在一些病例报告中免疫治疗也显示出可喜的结果。

流行病学和预后

LM见于约 5%恶性肿瘤患者，多发于肺癌、乳腺癌和黑色素瘤。尸检系列研究显示，实体瘤中LM的发病率约为20%，这提示LM诊断或检出率不足。

在过去，LM的出现通常代表着转移性疾病治疗的失败，通常代表患者的最终事件和几乎全部有效方案已用尽（靶向治疗、免疫治疗出现之前）。近年来的分子靶向治疗和免疫治疗方案显示出更好中枢神经系统（CNS）渗透性，正在改变着LM的治疗格局，但LM患者的预后仍然较差。

LM在未经筛选的NSCLC患者中的发生率为3.4%，在ALK重排（10.3%）和EGFR突变（9.4%）亚组患者中的发病率更高。这两类患者更容易发生LM复发。伴有LM 的NSCLC患者中位总生存期（OS）仍较差，从 3.6个月到11个月不等，与目前的新型疗法有关。

欧洲神经肿瘤学学会（EANO）IIA 级（MRI呈典型线性增强和典型性神经系统症状，脑脊液细胞学呈阴性/不确定）患者的OS最长，而 I 型 LM（脑脊液细胞学呈阳性）患者的OS最短。

有研究者开发了分子分级预后评估模型（molGPA），用于估计LM肺癌患者的生存。在该模型中，EGFR/ALK阳性、Karnofsky 性能评分（KPS）60及以上且无颅外转移（ECM）与OS更好相关。molGPA 模型将患者分为高危、中危和低危三组，这三组的中位OS分别为0.3个月、3.5个月和 15.9个月（P= 0.001）。

LM的治疗

放射治疗（RT）

LM占中枢神经系统转移的一小部分（11-20%）。RT通常用于化疗准备期间症状缓解、脑脊液流量校正和减瘤。局部放疗可能适用于有临床症状和大体积疾病的患者。

Yan等研究者分析了 51例EGFR 突变 NSCLC LM患者，并发现WBRT并没有改善客观缓解率（ORR）或颅内疾病控制率（DCR）。Li等研究者分析了184例继发性NSCLC LM 患者，并发现接受TKI治疗患者有OS获益（10 个月 vs. 3.3 个月，P< 0.001），而与未接受WBRT的患者相比，接受WBRT患者没有获得OS的延长，而WBRT联合TKI也没有更多获益。一项纳入8项研究（389例LM患者）的分析发现WBRT延长OS无确定性证据。

关于颅脊髓照射（CSI）在LM患者中的作用的研究数据也有限。最近一项包括24例接受质子颅脊髓照射患者的1期临床试验发现，实体瘤复发LM患者的中位 CNS PFS和OS分别为7个月和 8 个月。

全身和鞘内化疗

对于无驱动基因突变的全身转移NSCLC伴LM患者，全身化疗是首选的治疗方案。关于化疗的标准目前没有达成共识，但有研究发现，贝伐珠单抗+培美曲塞显示出可喜的结果。对于NSCLC伴LM患者，鞘内化疗是一种有效的治疗方法，但同样地，最优的药物、剂量和方案尚未确定。甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派是最常用的鞘内注射化疗药物。

分子靶向治疗

在包括 LM 在内CNS受累的 NSCLC 患者中，全身应用分子靶向治疗已显示出临床获益。多项成功研究已使CNS 渗透性增加的分子靶向药物获批。

EGFR TKI在 NSCLC LM中的作用

约9% EFGR 突变NSCLC患者可发生 LM。一项纳入136例 EGFR 突变 NSCLC LM 患者的回顾性分析发现，与未接受 TKI 治疗的患者相比，接受TKI治疗患者的 OS更长（10.0个月 vs 3.3个月，P<0.001）。其他相关研究进展见表1。

表1 部分相关研究进展

ALK TKI在ALK融合阳性NSCLC LM 中的作用

约10%的ALK重排NSCLC患者可发生LM。诊断时，高达40%的ALK融合阳性肺癌患者被诊断为CNS 转移。克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼和洛拉替尼已获FDA批准用于ALK融合NSCLC患者。克唑替尼是第一代 ALK 抑制剂，CNS渗透力有限。第二/三代 ALK 抑制剂在脑转移（包括 LM ）患者中显示出较好的抗肿瘤活性。相关研究见表2

表2 部分相关研究进展

其他驱动突变相关研究进展

其他致癌基因，如 ErbB2、KRAS、BRAF、PI3K、RET、PDGFR、ROS、MET 外显子14跳跃突变、MEK1和HER2被发现在NSCLC可发生突变或易位或扩增，部分相关的研究进展见表3。

表3 相关研究进展

免疫治疗

免疫检查点抑制剂改变了晚期甚至较早期 NSCLC的现状。有几项研究表明，免疫治疗在 NSCLC LM显示出有希望的活性（表3）。

如上所述，随着诊断工具的进步和治疗选择日益增加，NSCLC LM的治疗前景正在迅速发生改变。有几项前瞻性研究目前正在探索新型诊断工具、监测方法和治疗方案在LM患者中的应用（表4）。

表4 相关研究进展

结语

LM 仍然是晚期癌症的致命性并发症，发病率正在增加。初步诊断检查应包括脑脊液细胞学检查，使用 MRI 进行椎管内成像。新型诊断方法，例如脑脊液液体活检有望用于早期诊断，并提供有价值的信息指导治疗。NSCLC伴LM患者需要进行个体化治疗和多学科模式治疗。开发具有更好 CNS渗透力的新型方案势在必行，尤其对于驱动突变患者。对于无驱动基因突变全身转移或进展性疾病患者，可选择全身或鞘内化疗。有几项研究显示出免疫单药或联合治疗的较好活性。相关临床研究应专注于监测临床和放射学反应，需扩充驱动基因突变阳性患者的研究数据。监测治疗应答和探寻预测因子也是亟需解决的问题。

参考文献：
Ozcan G, Singh M, Vredenburgh JJ. Leptomeningeal Metastasis from Non-Small Cell Lung Cancer and Current Landscape of Treatments. Clin Cancer Res. 2022 Aug 16:CCR-22-1585. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-1585. Epub ahead of print. PMID: 35972437.