生物制剂改善病情抗风湿药（bDMARDs）的出现大大改善了炎症性关节炎患者的预后。然而，仍有较大一部分患者未能达到缓解状态。生物制剂通常作用于单一靶点/细胞因子，在抑制单一细胞因子不能充分控制疾病的情况下，能否同时或先后抑制多种细胞因子从而提高缓解率，值得深思。

在此背景下，德国亚历山大大学Mutlu学者整理生物制剂之间联用治疗类风湿关节炎（RA）的现有证据于Joint Bone Spine.（影响因子5.263）发表综述，探讨生物制剂联用能否达成“1+1＞1”的效果。本文将简要总结该综述中bDMARDs联合治疗炎性关节炎的现有证据。

TNF-α抑制剂+IL-1抑制剂

首个探讨“bDMARD联合治疗RA”这一课题的研究，对比了依那西普治疗与依那西普联用阿那白滞素在244例对甲氨蝶呤应答不佳的RA患者中的疗效。这也是迄今为止探讨该课题规模最大的一项研究。

研究中，患者在使用甲氨蝶呤的基础上，每日皮下使用阿那白滞素100mg，每周使用依那西普25mg或50mg。但与单独使用依那西普相比，联合用药未见疗效提升：两组的核心结果指标（ACR20、ACR50和ACR70应答率）均无显著差异，甚至联合用药组的一些结果在数值上低于依那西普单药组：依那西普半剂量/全剂量+阿那白滞素组的ACR50应答率分别为31%和39%，而依那西普单药组的这一数值为41%。

生物制剂联合用药不仅未能提供额外获益，在安全性方面也不如依那西普单药安全：182名随机接受依那西普联用阿那白滞素的患者中观察到9例严重感染，其中1例因肺炎死亡，而依那西普单独组未见严重感染病例。

TNF-α抑制剂+共刺激阻断剂

一项评估TNF-α抑制剂联用T细胞共刺激抑制剂的效果的研究中，121例活动性RA患者在接受依那西普（25mg，每周两次）治疗之外，被随机分组接受安慰剂或阿巴西普（每周静脉用药，2mg/kg）。与安慰剂（7/36例，19%）相比，依那西普联用阿巴西普的ACR50应答在数值上更高，但无统计学意义差异。

而安全性方面，阿那西普联用依那西普组的严重不良事件（14/85，16.5%）较安慰剂组（1/36，2.8%）显著增加。联合用药组还发生了3例严重感染，而安慰剂对照组无。

TNF-α抑制+B细胞耗竭剂

除上述两项不成功的联合用药之外，有学者寻求其他组合的联用方案。2009年，两项病例系列研究展现了积极结果，TNF-α抑制剂（依那西普）与B细胞耗竭剂（利妥昔单抗）联合治疗对这两种药物单药治疗无效的RA患者。

➤研究一：包括多种DMARDs和TNF-α抑制剂难治性的RA患者18例。6例患者对2个月的利妥昔单抗治疗无应答，但在加入依那西普后，这6例患者的疾病控制达到与其他患者相似的程度，尽管仍保持中度疾病活动状态。

➤研究二：包括TNF-α抑制剂和利妥昔单抗难治性的RA患者2例。经利妥昔单抗联用依那西普治疗后，达到DAS-28缓解。

随后，一项随机对照试验评估了TNF-α抑制剂（依那西普或阿达木单抗）与利妥昔单抗联合治疗的安全性，主要终点是严重感染。结果显示，联合用药组中，1例患者发生严重感染，2例患者发生3级感染（但未被归为“严重”），而在TNF-α抑制剂单药组中，未观察到严重感染或3级感染。

上述结果提示，使用利妥昔单抗去除B细胞或可增强RA对各种治疗的应答，因为B细胞耗竭与细胞因子抑制、共刺激阻断在本质上是不同的机制，这使得疗效“累加效应”更有可能发生。

TNF-α抑制剂+IL-17抑制剂

IL-17抑制剂目前主要在银屑病、银屑病关节炎和中轴型脊柱关节炎中发挥关键作用，并未显示出在RA中有较强疗效。但有临床前模型报道称，IL-17抑制剂与TNF-α抑制剂有互补作用。

Remtolumab是一种针对TNF-α和IL-17A的双特异性抗体，已在临床研究中用于治疗RA。研究显示，与TNF-α抑制剂相比，remtolumab对TNF-α和IL-17A的双重抑制仅在ACR20应答方面有所改善，且在安全性方面也无显著差异。因此，未进一步开展remtolumab治疗RA的研究。

另一个针对RA中IL-17的生物制剂是bimekizumab。它不同于其他IL-17抑制剂，可同时抑制IL-17A和IL-17F。一项概念验证研究评估了在TNF-α抑制剂中联用bimekizumab的疗效。研究包括79例对培塞利珠单抗200mg/2w治疗8周应答不佳的患者，其中52例随机接受联用bimekizumab（240mg负荷剂量，随后120mg/2w），27例随机接受安慰剂，为期3个月。与培塞利珠单抗单药治疗（7/27，29%）相比，联合用药组（21/52，46%）的低疾病活动度或缓解率更高。这表明，对培塞利珠单抗应答不佳的RA患者可能从联合治疗中获益。且在联合用药组未见意外或新的安全信号。

安全性方面，一项包括上述研究在内的meta分析表明，同时使用一种以上的生物制剂与总AE、SAE和感染的风险增加有关。联合使用生物制剂的SAEs总比例为15%，而单独使用生物制剂的SAEs总比例为6%，OR为2.51（95%CI：1.29-4.89）。严重感染的相对风险与是否给予全剂量有关。联合使用生物制剂的严重感染总体OR为3.46（95%CI：1.00-11.97），但当分析仅限于全剂量联合使用生物制剂的研究时，严重感染的OR上升至5.58（95%CI：1.25-24.90）。这提示，联合使用生物制剂中使用较低剂量可能有助于降低严重感染风险。

理论上，生物制剂相互联用可能提供附加甚至协同效应，从而增强治疗应答。但依据现有研究，这些联合用药方案似乎未能展现疗效优势，却同时增加了安全性风险。因此，为了更好地利用生物制剂联合治疗的潜力，仍需要深入理解治疗靶点和疾病之间的关系，评估不同作用机制生物制剂联用的可能，以求突破当前疗效“上限”。

参考文献：Mutlu MY, Tascilar K, Schett G. Rationale, current state and opportunities in combining biologic disease modifying antirheumatic drugs in rheumatoid and psoriatic arthritis[J]. Joint Bone Spine. 2023 Apr 17;90(5):105578. doi: 10.1016/j.jbspin.2023.105578. Epub ahead of print. PMID: 37076093.