[[[expert-person]]]

表皮生长因子受体（EGFR）突变是非小细胞肺癌（NSCLC）患者最常见的突变基因之一，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）的问世为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的生存期带来质的飞跃，因此，EGFR突变常被冠以“黄金突变”之称，EGFR TKI亦被誉为“上帝给亚洲肺癌患者的礼物”。然而，并非所有EGFR突变均对EGFR TKI具有敏感性，如EGFR 20号外显子插入（EGFR exon20ins）突变对EGFR TKI整体反应不理想，仍是临床中较为棘手的难题。近年来，随着新药的不断开发，EGFR 20号外显子插入突变型晚期NSCLC迎来新的治疗机会。医脉通特邀上海交通大学附属胸科医院陆舜教授盘点近年来EGFR 20号外显子插入突变型晚期NSCLC临床研究进展。

步履维艰：靶向EGFR exon20ins突变的新药研发困境

EGFR exon20ins突变是非小细胞肺癌EGFR突变中第三大常见的原发突变亚型，其人群特征与EGFR敏感突变（19号外显子缺失或21号外显子L858R点突变）患者相似，多见于女性、非吸烟、腺癌及亚裔患者¹。但与EGFR敏感突变体不同的是，EGFR exon20ins突变体会在药物结合口袋区域形成“楔形结构”，增加空间位阻效应，导致传统的EGFR TKI难以结合²；另一方面，EGFR exon20ins突变体与野生型EGFR蛋白构象类似，与ATP结合的模式和表观亲和力十分接近，导致药物的安全治疗窗很窄，候选药物即便能抑制EGFR exon20ins突变体，也容易误伤野生型EGFR蛋白，引起严重的不良反应（如腹泻、皮疹等）。除此之外，EGFR exon20ins作为插入突变，由于插入位点和插入片段的不同，突变亚型繁多、异质性高，至今已发现约122种亚型3，不同亚型对同一种药物的敏感性不完全一样。因此，想要研发出一款针对多种EGFR exon20ins突变亚型都安全有效的药物是非常困难的。

近年来，有多款在研新药布局EGFR exon20ins突变领域，主要分成双特异性抗体和小分子TKI两大类药物。

Amivantamab：首个挑战EGFR exon20ins突变的双特异性抗体

Amivantamab是一种全人源化的EGFR-MET双特异性抗体，其Ⅰ期、开放标签的CHRYSALIS研究评估了Amivantamab在既往接受过含铂化疗的EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者中的疗效⁴。研究结果提示对于总体人群，经独立评审委员会（BICR）评估的ORR为40%（N=81）。Amivantamab对于“近环端插入突变”患者的ORR与“远环端插入突变”患者差异较明显（41% vs 25%），这提示今后在临床上使用Amivantamab时可能需要考虑患者突变亚型。

安全性方面，Amivantamab不良反应类型与抑制EGFR和MET信号通路相关，不仅有抑制EGFR信号通路引发的皮疹（86%）、甲沟炎（45%）等不良反应，也会有抑制MET信号通路引发的低蛋白血症（21%）、外周水肿（18%）等。除此之外，Amivantamab采用静脉滴注的给药方式，66%患者会发生输液反应（IRR），在实际使用时需要通过预处理等方式降低其输液反应的发生。

波齐替尼：忽明忽暗的先行者

波齐替尼作为较早布局EGFR exon20ins突变领域的EGFR TKI，早期Ⅱ期单中心研究数据显示其单药治疗经治的EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者ORR达44%，结果令人兴奋。随后其Ⅱ期多中心注册研究--ZENITH20队列1的结果却令人失望：针对经治的EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者，波齐替尼单药ORR仅为14.8%，因AE导致降低剂量和终止治疗的比例分别为68%和10%⁵，较难管理的不良反应导致大量患者未能足剂量足疗程地治疗，这可能是其失败的核心原因。目前，波齐替尼也终止了针对EGFR exon20ins突变的研发。

Mobocertinib ：疗效与安全性仍有提升空间

Mobocertinib 作为一款口服的、靶向EGFR exon20ins突变的EGFR TKI，人体半衰期约为18小时。2022年ESMO大会对其Ⅰ/Ⅱ期关键临床研究结果进行了更新⁶：114例既往接受过含铂化疗的EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者接受Mobocertinib单药治疗，总体人群ORR仅为28%。安全性方面，Mobocertinib腹泻发生率较为突出，所有级别的腹泻发生率为91%，≥3级腹泻发生率为21%，除此之外，≥3级QT间期延长（发生率：3%）这一不良反应的管理也值得被关注。

CLN-081：小样本研究初显疗效

CLN-081作为一款以吡咯并嘧啶结构为母环的TKI类药物，人体半衰期较短，约为4小时。2022年ASCO大会上公布了其Ⅰ/Ⅱa期研究的最新数据⁷，该研究包括剂量爬坡组和剂量扩展组两部分，共纳入73例患者接受CLN-081单药治疗（剂量：30mg-150mg BID）。研究结果提示总体人群接受CLN-081单药治疗的ORR为38.4%；≥3级治疗相关不良事件包括贫血（10%）、天冬氨酸转氨酶（AST）升高（4%）、腹泻（3%）等，因AE导致治疗暂停、降低剂量和终止治疗的比例分别为33%、14%和8%，期待后续更大样本的研究进一步验证其疗效和安全性。

舒沃替尼：EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者的优选方案

舒沃替尼是我国自主研发的、针对多种EGFR突变亚型的高选择性EGFR TKI，人体半衰期约为50小时，其药代动力学研究结果提示PK曲线平稳，药物峰值和谷值差值小（约2倍），有利于舒沃替尼在体内对靶点持续抑制，同时降低由于药物峰值浓度过高带来的不良事件发生率。

2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）公布了舒沃替尼首个中国注册研究WU-KONG6初步结果⁸：研究共纳入了97例既往接受过含铂化疗的EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者，接受舒沃替尼单药治疗（300mg QD），总体人群ORR为59.8%，基线伴脑转移患者的ORR为48.4%，“近环端插入突变”患者和“远环端插入突变”患者的ORR分别为62%和50%。整体而言，不论总体人群、还是不同亚型患者，舒沃替尼单药治疗的ORR均表现出同类产品最优的潜质。安全性方面，舒沃替尼不良反应类型与传统EGFR TKI类似，且以1-2级为主，临床可管理且可恢复。舒沃替尼凭借着卓越的疗效与安全性，成为肺癌领域首个也是目前唯一获得中、美双“突破性疗法认定”的国创新药。

孜孜以求：联合治疗模式是否能给患者带来更好的生存获益？

随着舒沃替尼、Mobocertinib 、Amivantamab等药物的相继问世，EGFR exon20ins突变患者将有更多治疗选择的机会。有了针对性的药物，如何进一步改善这类患者的生存获益，会是临床医生下一步关心的重点。EGFR exon20ins突变作为EGFR突变家族的一员，针对EGFR敏感突变的药物研发经验或许能给靶向EGFR exon20ins突变的新药研发带来一些启示，比如联合治疗是否比单药带来更好疗效，选择联合化疗亦或联合抗血管生成药物等一系列问题。

EGFR TKI联合化疗的理论基础在于化疗可激活下游信号通路如PI3K/AKT通路，诱导肿瘤细胞EGFR及其下游蛋白的过量表达，增强EGFR 通路信号转导，使EGFR TKI治疗的靶向性更强⁹。JMIT研究结果提示吉非替尼联合培美曲塞一线治疗EGFR敏感突变型晚期NSCLC患者，相比吉非替尼单药可改善PFS（15.8月vs 10.9月，P=0.028）¹⁰。另一项来自日本的研究NEJ009结果也证实吉非替尼联合培美曲塞及卡铂一线治疗EGFR敏感突变型晚期NSCLC患者，相比吉非替尼单药能改善PFS2（20.9月 vs 18.0月，P=0.027），但OS无明显获益（49.0月 vs 38.5月，P=0.127）¹¹。而EGFR TKI联合抗血管生成药物的理论基础在于抗血管生成药物可诱导肿瘤血管通透性下降，改善EGFR TKI的肿瘤渗透性，增加EGFR TKI的药物递送，从而达到协同增效的目的12。另一方面多项研究显示，VEGF上调导致的ERK/AKT通路的表达增加是EGFR TKI耐药的机制之一，EGFR TKI与抗血管生成药物的联合使用有利于推后EGFR TKI的耐药发生，延长患者的PFS^12-13。多项临床研究也验证了这种联合模式的获益，如JOG25567、NEJ026、CTONG1509、RELAY、CTONG1706等众多Ⅱ期和Ⅲ期研究^14-18。

联合用药的假设能否在EGFR exon20ins突变领域被验证，需要临床研究来证实，期待后续能有这类研究来回答这样的问题。

参考文献：

1. Hou J, Li H, Ma S, et al. EGFR exon 20 insertion mutations in advanced non-small-cell lung cancer: current status and perspectives[J]. Biomarker Research, 2022, 10(1): 1-12.

2. Robichaux J P, Elamin Y Y, Tan Z, et al. Mechanisms and clinical activity of an EGFR and HER2 exon 20–selective kinase inhibitor in non–small cell lung cancer[J]. Nature medicine, 2018, 24(5): 638-646.

3. Yasuda H, Kobayashi S, Costa D B. EGFR exon 20 insertion mutations in non-small-cell lung cancer: preclinical data and clinical implications[J]. The lancet oncology, 2012, 13(1): e23-e31.

4. Park K, Haura E B, Leighl N B, et al. Amivantamab in EGFR exon 20 insertion–mutated non–small-cell lung cancer progressing on platinum chemotherapy: initial results from the CHRYSALIS phase I study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021, 39(30): 3391-3402.

5. Remon J, Hendriks L E L, Cardona A F, et al. EGFR exon 20 insertions in advanced non-small cell lung cancer: A new history begins[J]. Cancer treatment reviews, 2020, 90: 102105.

6. Ramalingam S S, Zhou C, Kim T M, et al. 988P Phase I/II study of mobocertinib in EGFR exon 20 insertion (ex20ins)+ metastatic NSCLC (mNSCLC): Updated results from platinum-pretreated patients (PPP)[J]. Annals of Oncology, 2022, 33: S1004.

7. Yu H A, Tan D S W, Smit E F, et al. Phase (Ph) 1/2a study of CLN-081 in patients (pts) with NSCLC with EGFR exon 20 insertion mutations (Ins20)[J]. 2022.

8. Wang M, Yang J C H, Mitchell P, et al. 987P Sunvozertinib for NSCLC patients with EGFR exon 20 insertion mutations: Preliminary analysis of WU-KONG6, the first pivotal study[J]. Annals of Oncology, 2022, 33: S1003-S1004.

9. 吴敏,袁媛,潘跃银,张颖.吉非替尼联合培美曲塞对EGFR-TKI获得性耐药的非小细胞肺癌细胞的协同效应[J].肿瘤,2014,34(02):128-134.

10. Cheng Y, Murakami H, Yang PC, et al. Randomized phase II trial of gefitinib with and without pemetrexed as first-line therapy in patients with advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer with activating epidermal growth factor receptor mutations. J Clin Oncol 2016;34:3258–66.

11. Miyauchi E, Morita S, Nakamura A, et al. Updated Analysis of NEJ009: Gefitinib-Alone Versus Gefitinib Plus Chemotherapy for Non–Small-Cell Lung Cancer With Mutated EGFR[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(31): 3587-3592.

12. 李博文,薛剑超,王亚东,黄志诚,梁乃新,李单青.抗血管生成药物联合EGFR-TKI治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌的研究进展[J].中国肺癌杂志,2022,25(08):583-592.

13. Choi S H, Yoo S S, Lee S Y, et al. Anti-angiogenesis revisited: reshaping the treatment landscape of advanced non-small cell lung cancer[J]. Archives of Pharmacal Research, 2022: 1-17.

14. Yamamoto N, Seto T, Nishio M, et al. Erlotinib plus bevacizumab vs erlotinib monotherapy as first-line treatment for advanced EGFR mutation-positive non-squamous non-small-cell lung cancer: survival follow-up results of the randomized JO25567 study[J]. Lung Cancer, 2021, 151: 20-24.

15. Kawashima Y, Fukuhara T, Saito H, et al. Bevacizumab plus erlotinib versus erlotinib alone in Japanese patients with advanced, metastatic, EGFR-mutant non-small-cell lung cancer (NEJ026): overall survival analysis of an open-label, randomised, multicentre, phase 3 trial[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2022, 10(1): 72-82.

16. Zhou Q, Xu C R, Cheng Y, et al. Bevacizumab plus erlotinib in Chinese patients with untreated, EGFR-mutated, advanced NSCLC (ARTEMIS-CTONG1509): a multicenter phase 3 study[J]. Cancer Cell, 2021, 39(9): 1279-1291. e3.

17. Nakagawa K, Garon E B, Seto T, et al. Ramucirumab plus erlotinib in patients with untreated, EGFR-mutated, advanced non-small-cell lung cancer (RELAY): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2019, 20(12): 1655-1669.

18. Zhao H, Yao W, Min X, et al. Apatinib plus gefitinib as first-line treatment in advanced EGFR-mutant NSCLC: the phase III ACTIVE study (CTONG1706)[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2021, 16(9): 1533-1546.