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近年来出现的新型治疗策略改善了多种实体肿瘤的治疗，急性淋巴细胞白血病（ALL）就是受益之一。《盘点│急性淋巴细胞白血病的治疗新策略（上）》盘点了嘌呤核苷类似物、单克隆抗体及其耦联物、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂在这类患者中的应用进展。

蛋白酶体抑制剂

NF-κB是一种转录激活因子，具有抗细胞凋亡特性，在各种恶性肿瘤发挥重要作用。蛋白酶体抑制剂通过抑制26S蛋白酶体活性，激活胱冬肽酶-3诱导凋亡，抑制NF-κB因子激活。

硼替佐米是美国FDA批准的第一个已供临床应用的PI，在临床前试验中表现出抗ALL活性，但单药活性弱，研究发现硼替佐米与地塞米松-天冬酰胺酶-长春新碱-阿霉素-阿糖胞苷之间具有协同作用。1期TACL试验表明，硼替佐米与再诱导化疗方案联合治疗儿童R/R ALL时，耐受性好。2期TACL扩展试验结果显示，总体反应率为73%，前体B细胞亚组的反应情况优于T细胞亚组（80 vs 0%）。2期AALL07P1 COG研究评估了硼替佐米联合长春新碱、强的松、培门冬酶（pegasparagase）和阿霉素再诱导治疗复发性ALL的疗效，结果显示前B-ALL CR率为69%，T-ALL为65%。目前，相关研究正在探讨该药联合化疗方案在成人（NCT01769209）和儿童、青少年患者（NCT02535806）中的疗效，另有研究在评估化疗联合方案联合或不联合硼替佐米治疗年轻初诊T-ALL或II-IV期T细胞淋巴母细胞性淋巴瘤的疗效（NCT02112916）。除此之外，硼替佐米与其他类型药物联合使用的疗效也相继被评估探讨，包括表观遗传靶向药物如组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂。

卡非佐米为第二代不可逆PI，靶向选择性比硼替佐米更高，机体耐受性也更好，持续作用时间更长，外周神经毒性更低。一项1期研究（NCT01137747）探讨了该药治疗AML或ALL的疗效，结果尚未公布。另一项1期研究（NCT02293109）正在探讨卡非佐米与hyper-CVAD方案联合使用的最大耐受量。此外，卡非佐米联合再诱导方案治疗复发性ALL的安全性和有效性也在研究之中（NCT02303821）。

Ixazomib是最新一代的口服PI，1期试验正在评估其与化疗方案联合治疗ALL的疗效（NCT02228772）。

HDAC抑制剂：贝利司他、伏立诺他和帕比司他

组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂通过增加细胞内组蛋白的乙酰化程度，提高 p21等基因的表达水平等途径，抑制肿瘤细胞的增殖，诱导细胞分化和（或）凋亡。

伏立诺他（vorinostat）是第一个抑制HDAC的新型抗癌药。一项1期试验结果显示，伏立诺他在17%的血液肿瘤患者中表现出抗肿瘤活性，但其中多数患者非ALL。另一项1期试验（NCT00275080）探讨伏立诺他和地西他滨治疗实体瘤或复发性白血病的疗效，结果尚未公布。此外，一项2期研究探讨了伏立诺他和地西他滨联合化疗治疗复发性ALL的疗效，但因毒性提前终止（NCT01483690）。

贝利司他是另一种HDAC抑制剂，在1期试验（NCT00348985）中与硼替佐米联合治疗多种肿瘤（包括T细胞淋巴瘤/白血病）的疗效，结果尚未公布。帕比司他也是一种HDAC抑制剂，1期试验评估了其治疗多种恶性肿瘤儿童和成人患者的疗效，结果未定；2期试验正在探讨挽救方案中加入帕比司他、硼替佐米和脂质体环磷酰胺治疗复发性T-ALL儿童和成人患者的疗效（NCT02518750）。

DNMT抑制剂（低甲基化剂）：阿扎胞苷和地西他滨

DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂可以抑制甲基化的发生，激活沉默的抑癌基因，从而达到治疗肿瘤的目的。阿扎胞苷和地西他滨是胞嘧啶类似物，整合进入DNA，促进DNMTs降解，从而恢复正常的基因变异与扩增。

对复发性ALL的体外研究表明，经DNMT抑制剂联合或不联合HDAC抑制剂治疗后，细胞样本恢复了正常的基因表达。1期TACL试验探讨了阿扎胞苷联合化疗治疗复发性ALL或AML的疗效，结果显示出良好的耐受性。TACL前导性研究（NCT01483690）评估了地西他滨和伏立诺他联合化疗方案治疗复发性ALL儿童患者的疗效，但因毒性提前终止。

BTK抑制剂：伊布替尼

BCR介导的信号通路在B淋巴细胞的生长、增殖、分化和信号转导中起重要作用。BTK在BCR下游信号通路的活化过程中起着关键作用，临床前试验探讨了口服BTK抑制剂伊布替尼在B-ALL治疗中的作用。

小鼠移植瘤模型和人ALL细胞研究发现，伊布替尼干扰了BCR阳性ALL细胞系的增殖与存活。基于这些数据，研究人员开始探讨伊布替尼单药或与其他方案联合治疗B-ALL的疗效。探讨伊布替尼和博纳吐单抗（blinatumomab）治疗成人R/R B-ALL的疗效的2期试验正在计划之中，尚未进行招募（NCT02997761）。

BCL2抑制剂：Navitoclax和Venetoclax

B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）在细胞学凋亡中起主要作用。

Navitoclax （ABT-263）是口服的Bcl-2家族蛋白的小分子抑制剂，已被证实在前体B细胞型、T细胞型和MLL突变型ALL移植瘤模型中表现出治疗活性，但剂量限制性血小板减少限制了该药治疗儿童ALL试验的开展。Venetoclax（ABT-199）是一种BCL2选择性抑制剂，在移植瘤模型中表现出抗ALL作用。目前，研究正在评估该药在CLL、其他B细胞肿瘤和ALL中的治疗作用。

JAK-STAT抑制剂

Janus激酶/信号传导及转录激活因子（JAK-STAT）是一条与细胞因子密切相关的细胞内信号传导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等。JAK1、JAK2和JAK3是酪氨酸蛋白激酶，广泛存在于各种组织和细胞中，而JAK3仅存在于骨髓和淋巴系统。

Ruxolitinib是一种选择性JAK1/2抑制剂，移植瘤模型试验发现该药可减小白血病负担。2期COG试验正在评估该药联合多药化疗方案治疗儿童初诊JAK突变或CRLF2重排B-ALL的作用（NCT02723994）。此外，有研究也在比较ruxolitinib vs 酪氨酸激酶抑制剂如达沙替尼分别联合化疗方案治疗Ph-like ALL的疗效。另有研究正在评估ruxolitinib、达沙替尼和地塞米松治疗Ph⁺ALL的治疗作用（NCT02494882），以及ruxolitinib或达沙替尼联合化疗在Ph-like ALL中的治疗作用（NCT02420717）。

PD-1抑制剂：Nivolumab

PD-1免疫检查点抑制剂可以独特地利用人体自身的免疫系统来帮助机体恢复抗肿瘤免疫反应。

Nivolumab是一种全人源化IgG4、PD-1单克隆抗体，阻断PD-1与其配体的相互作用，可能使T细胞恢复抗肿瘤免疫应答。目前，该药已被批准治疗小细胞肺癌、黑色素瘤和复发性霍奇金淋巴瘤，但在ALL治疗中的作用尚不明确。一项1期试验计划评估nivolumab联合达沙替尼治疗R/R Ph⁺ALL的疗效，目前该试验正在招募阶段(NCT02819804)。。另一项1期研究正在探讨博纳吐单抗和nivolumab联合或不联合伊匹单抗（ipilimumab）治疗高风险（poor-risk）R/R CD19⁺前体B-ALL患者的疗效（NCT02879695）。

未完待续~除了上述的这些药物之外，还有哪些药物有可能或已被应用到ALL的治疗中？

医脉通编译自：New Therapeutic Strategies in Acute Lymphocytic Leukemia.Current hematologic malignancy reports.2017