近日，来自2023年欧洲心脏病学会年会上的两项研究传来好消息：口服药Muvalaplin（礼来），和另一种注射用新药olpasiran（安进）分别在1期和2期研究结果喜人，均可有效降低Lp(a)水平。

Lp(a) 的组装过程包括Apo(a) 对接至 LDL，然后在 Apo(a) 的 K Ⅳ 9 和 LDL 的 ApoB 之间形成共价二硫键。

Muvalaplin是一种选择性抑制Lp(a)形成的小分子制剂，主要通过阻断载脂蛋白(a)和载脂蛋白B之间的相互作用来发挥作用。

Muvalaplin的1期研究是一项随机、双盲、平行设计的研究，共纳入114例患者，其中55例单次给药剂量递增（平均29岁，64%为女性；以6:2的比例随机分配到muvalaplin 1 mg、10 mg、30 mg、100 mg、200 mg、400 mg、800 mg或安慰剂组），59例予多次给药剂量递增[平均32岁，58%为女性， Lp(a) 水平均高于30 mg/dL，平均基线值为58.3 mg/dl；给予muvalaplin 30mg、100mg、300mg、 500mg、800mg或安慰剂，观察服用14天的效果]。

研究者未观察到与muvalaplin相关的耐受性问题或临床显著不良反应。muvalaplin的消除半衰期从30 mg组的70.9 h增加到500 mg组的414小时。

研究显示，muvalaplin在首次给药24 h内降低了Lp(a)水平，重复给药后降低幅度更大。

在用药第14天和第15天，日剂量≥100 mg的组别，安慰剂校正后的最大Lp(a)降幅在63%~65%。

最终93%的患者Lp(a)水平低于50 mg/dl。Lp(a)水平恢复到基线水平的时间，在30 mg剂量组为29天，100 mg组为43天，≥300 mg组为64天。

研究未观察到纤溶酶原水平或活性的临床显著变化，也不影响LDL、HDL、总胆固醇、甘油三酯或载脂蛋白B的水平。

据悉，muvalaplin的2期研究也在进行中，不过对于muvalaplin对心血管病结局的长期影响还需进一步开展研究。

会上报道的另一种新药olpasiran，是一种注射用的小干扰RNA制剂，直接作用于肝脏。

其2期研究OCEAN(a)-DOSE研究，是一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量发现试验，共纳入7个国家34个中心的281例Lp(a)水平>150 nmol/L的患者，平均年龄62岁，女性占32%，基线时中位Lp(a)水平为261 nmol/L。

患者随机接受安慰剂或Olpasiran治疗（四种剂量之一：10 mg/12周、75 mg/12周、225/12周以及225mg/24周）。治疗期为48周，之后对患者进行延长的安全性随访。

研究显示，每12周皮下注射75 mg或更大剂量的olpasiran，随访36周可见Lp(a)水平降低95%以上。

研究还发现了剂量依赖效应，如患者在36周和48周给予高剂量olpasiran，其载脂蛋白B的氧化磷脂降低了90%以上。

在末次给药后近1年，给予高剂量olpasiran的患者，仍保持Lp(a)水平降低约40%~50%的水平。

在安全随访期，olpasiran组的严重不良事件未增加，除了之前所报告的轻微注射部位反应外，与安慰剂组的不良事件均衡。

此外，据介绍，评估olpasiran长期临床安全性和有效性的3期OCEAN(a)-OUTCOMES试验已经启动。

来源：Nicholls SJ, Nissen SE, Fleming C, et al. Muvalaplin, an Oral Small Molecule Inhibitor of Lipoprotein(a) Formation: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023 Aug 28:e2316503. doi: 10.1001/jama.2023.16503.

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