作者：黄磊宁波市杭州湾医院

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限制型心肌病（RCM）是一种由于心肌僵硬度升高导致心脏舒张功能严重受损的心肌病，表现为心室舒张末容积正常或缩小，心室壁厚度正常或轻度增加，而收缩功能大多正常或仅有轻度受损。

RCM的病因复杂多样，除浸润性病变（如淀粉样变性、结节病）外，非浸润性病变（如硬皮病）和心内膜病变（如心内膜弹力纤维增生在）也可导致RCM。目前RCM的诊断手段较缺乏，心内膜心肌活检是诊断RCM的重要手段。对于能够明确病因的RCM，针对病因治疗原发病尤为重要，本文将对RCM的病因及病理改变进行总结。[1]

心肌淀粉样变性

心肌淀粉样变性是由于原发性或继发性因素致使淀粉样物质沉积于心肌组织，从而引起心脏舒缩功能和（或）传导系统障碍，具有典型RCM临床表现的一组疾病。由于大量淀粉样蛋白前体浸润，具有正常收缩功能的心肌细胞因氧化及凋亡逐渐减少，从而影响心肌正常收缩功能和舒张功能，最终发展为以限制性舒张功能为主的心力衰竭。

1. 临床表现

淀粉样物质可以引起心脏形态改变，主要表现为室间隔和左心室后壁肥厚，因而常被误诊为肥厚型心肌病。但是这类患者的心电图有ST-T改变、肢体导联低电压、胸导Ｒ波递增不良和假性病理性Q波等改变，这种矛盾现象有别于肥厚型心肌病和高血压导致的心肌肥厚。　

2. 病理改变

淀粉样纤维沉积于心肌之间，且多见于乳头肌、血管周围和瓣膜。心肌坚硬呈橡胶样，切面上呈灰红褐色，晦暗而无光泽，纹理不清，室壁增厚，心房可轻至中度扩大；镜下见淀粉样物质呈均质状，广泛沉积于心肌、心瓣膜、心内外膜及冠状动脉的组织间质。

光镜下可见心肌细胞发生萎缩，被淀粉样物取代、于心肌周围沉积，刚果红染色呈现粉红色，偏光显微镜可见绿色荧光。

电镜可见心肌细胞和血管周围有淀粉样蛋白质纤维的沉着，松散地分布在细胞外间质中。

心内膜心肌活检刚果红染色阳性且偏光显微镜下呈苹果绿双折射为心肌淀粉样变诊断的金标准。[2,3]

▲ 心肌淀粉样变性病理切片

心脏结节病

结节病是一种病因未明的、多系统受累的肉芽肿性疾病，目前认为其发病机制为遗传易感个体对性质不明的抗原物质产生细胞免疫反应所致。除基因外，结节病的发病还受种族、地区、环境、职业等因素的影响。心脏结节病既可以是局限性心脏的结节病，也可以是全身性结节病累及心脏的一种表现形式。

1. 临床表现

依据心脏受累的部位、炎症反应的状态，心脏结节病可表现为无症状、心悸、晕厥前兆、晕厥、猝死、心功能不全等。文献报道，近半数结节病心脏受累患者存在心肌损害，14%结节病患者存在左室舒张功能下降，可能与心肌间质肉芽肿浸润或冠状动脉微血管病变导致的继发心肌缺血有关。肉芽肿性病变广泛浸润心肌可造成充血性心力衰竭。

传导阻滞和室性心动过速是结节病心脏受累患者常见的心律失常，传导阻滞与肉芽肿性病变侵犯心肌及传导系统有关，室性心动过速与心肌局灶累及形成电折返有关。房性心律失常多由心室功能不全或肺实质受累继发心房扩大引起，而非肉芽肿性病变直接累及心房传导所致。

结节病亦可引起心脏瓣膜损害，表现为二尖瓣和三尖瓣关闭不全、二尖瓣脱垂，多数与乳头肌受累有关。

2. 病理改变

心脏结节病属于浸润型心肌病中的一种，其病理变化包括炎症、水肿、肉芽肿浸润、纤维化和疤痕形成。心脏常扩大，病变可累及心脏的任何部位，包括心包、心肌和心内膜及传导组织系统，以心肌最为常见。左室游离壁和室间隔最常被累及，右室和心房也较常被累及，少见的被累及部位为瓣叶和冠状动脉。由于伴以疤痕，室壁变薄，可形成室壁瘤。

非干酪样坏死性上皮细胞肉芽肿为其基本病变，主要为上皮样细胞和多核巨细胞组成。结节大小、形态、分布较均匀，无干酪性坏死，偶尔在肉芽肿融合处有类似纤维蛋白样坏死。晚期心肌则主要由致密的透明样结缔组织所替代。[4-6]

▲ 心内膜活检组织HE染色切片显示心肌肉芽肿浸润（A 放大40倍），高倍镜显示大量多核巨细胞，反应性纤维组织增生，无干酪样坏死（B 放大400倍）

Fabry病

Fabry病是一种Ｘ染色体连锁的溶酶体贮积病，由于溶酶体中α-半乳糖苷酶Ａ缺乏，导致糖鞘脂分解代谢的中间产物神经酰胺三己糖苷（GL3）在肾脏、皮肤、血管内皮、外周神经节等多种组织器官聚积，引起一系列临床表现。其中心脏受累较为常见，GL3可以在心肌细胞、传导系统、血管内皮、平滑肌细胞以及瓣膜纤维细胞中沉积并继发病理改变，最终导致不可逆的心脏损害。

1. 临床表现

Fabry病心脏受累的主要特点是左心室普遍肥厚，收缩运动正常，舒张功能轻中度受限。该病最常见心电图表现为左心室高电压，以及传导系统受浸润表现，如PR间期延长、不同程度传导阻滞、窦性心动过缓及病窦综合征。

Fabry病瓣膜损害通常较轻，常表现为二尖瓣或主动脉瓣关闭不全。

患者心绞痛发生率较高，常见于左心室肥厚患者，冠状动脉通常无狭窄，可能与心肌耗氧量增加、内皮功能不全或冠状动脉血流储备受损有关。

2. 病理改变

病理检查有助于Fabry病的诊断。光镜下可见相应的组织细胞空泡改变，电镜下相应的组织细胞（如肾小球足细胞、肾小管上皮细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞、心肌细胞、神经束衣细胞以及皮肤的汗腺等）胞质内充满嗜锇“髓样小体”，为Fabry病的特征性病理表现。[7-9]

原发性血色病

原发性血色病是一种少见的以慢性铁代谢紊乱性为主要表现的常染色体隐性遗传病，其发病机制主要是患者体内组织中过多的铁沉积在器官或组织实质细胞中，导致器官有广泛纤维化，引起功能损害。

1. 临床表现

原发性血色病临床上表现为皮肤色素沉着、肝硬化、糖尿病、性腺功能减退及充血性心力衰竭等多脏器功能损害。其中皮肤色素沉着、肝脏肿大、糖尿病为其典型三联征，约半数患者以糖尿病为首发症状。

三分之一该病患者中铁沉积可累及心脏，导致心脏不同程度损害，表现为心脏扩大、舒张功能和（或）收缩功能受限、心力衰竭、室性心律失常、传导功能障碍等。

2. 病理改变

组织学方面检查，肝穿刺活检和普鲁士兰染色是明确器官过多铁沉积最简便和准确的方法，HE染色可见肝细胞内弥漫性具有折光性的色素颗粒沉着，普鲁士蓝染色显示肝细胞内铁沉积。皮肤活检见皮肤细小血管周围、真皮巨噬细胞中高电子密度含铁颗粒。心肌受累时，心肌活检普鲁士蓝染色可见铁沉积。[10,11]

▲ 左心室心肌解剖切片普鲁士蓝染色，显示箭头所指的心肌细胞中存在严重的含铁血黄素沉积

糖原贮积病

糖原贮积病是一组由糖原合成与分解代谢途径中的先天性酶缺陷所导致的遗传代谢病。糖原不能被降解而沉积在骨骼肌、心肌和平滑肌等细胞的溶酶体内，导致溶酶体肿胀、细胞破坏及脏器功能损害，并引起一系列临床表现。

1. 临床表现

心肌受累者主要为糖原贮积病Ⅱ型（Pompe综合征）、Ⅲ型（Forbses综合征），特别是Ⅱ型。糖原贮积症Ⅱ型常见的心脏病变是进行性心肌病与心律失常。

糖原贮积于心肌导致左、右心室壁和室间隔增厚，左心室壁增厚也可引起左心室流出道阻塞。该病晚期可转变为心脏扩大。心肌肥厚及传导系统受累可导致心律失常的发生。由于糖原的贮积，引起心室慢性进行性扩张，因而使心内膜伸展受限，从而影响心脏的舒张功能。

2. 病理改变

糖原贮积病的病理特点是肌纤维空泡变性，空泡大小和形态各异，糖原染色阳性，溶酶体酸性磷酸酶染色强阳性。[12]

▲ 心肌组织病理切片，可见肌纤维内存在大小和形态各异空泡变性

黏多糖贮积症

黏多糖贮积症是一种遗传性代谢性疾病，由于黏多糖降解相关的溶酶体酶先天性缺乏，使不同的黏多糖不能完全被降解，而在各种组织溶酶体和细胞外基质内沉积，导致组织和器官的功能损害，广泛累积心脏、肺脏、骨骼、关节和胃肠系统。

黏多糖贮积症的心血管损害表现为：心脏瓣膜受损改变最多见，二尖瓣受损近乎100%，其次为三尖瓣、主动脉瓣、肺动脉瓣。瓣膜增厚，边缘粗糙，腱索增厚并缩短。近半数以上患者有冠状动脉及较大的周围的动脉硬化管腔狭窄。心肌受累可引起心肌肥厚，心脏增大，各瓣口呈关闭不全，心脏舒张功能或收缩功能障碍。

临床表现主要可有心绞痛、高血压、心律失常及心力衰竭。有文献报道，黏多糖贮积症Ⅰ-H综合征(Hurler综合征）和黏多糖贮积症Ⅱ-A综合征(Hunter综合征）是引起RCM的罕见病因。[13]

戈谢病

戈谢病是较常见的溶酶体贮积病，为常染色体隐性遗传病。该病由于葡萄糖脑苷脂酶基因突变导致机体葡萄糖脑苷脂酶活性缺乏，造成其底物葡萄糖脑苷脂在多器官（肝、脾、骨骼、肺、脑、心）的巨噬细胞溶酶体中贮积，形成典型的贮积细胞即“戈谢细胞”，导致受累组织器官出现病变，临床表现多脏器受累并呈进行性加重。

戈谢病临床表现为不明原因的脾肿大、肝肿大、贫血、血小板减少、骨痛、神经系统症状等。戈谢病患者的心脏受累比较罕见，主要表现为钙积聚导致二尖瓣和主动脉瓣厚度增加，反复心包炎以及“戈谢细胞”心肌内浸润所致舒张和收缩功能障碍，心脏扩大等。

心内膜心肌纤维化

心内膜心肌纤维化是一种原因不明的地方性RCM，可能与营养不良、感染及免疫等因素相关。根据病变部位不同分为右室型、左室型及混合型三种。

1. 临床表现

该病首发症状以劳力性胸闷气急多见，右室型表现为右房高度扩大、三尖瓣反流、右室腔变形、流入道缩短，常有双下肢水肿及肝肿大腹水征；左室型症状以左心衰为主，表现为左心室心尖变形、闭塞，左房扩大，二尖瓣反流，常合并肺动脉高压。本组因病程长短不一、心脏增大程度有所不同，主要以心房明显扩大为主。

2. 病理改变

病理变化为心内膜和内层心肌纤维增生，纤维化常累及心室流入道，尤以瓣下、心尖为重，严重时心尖可以闭塞，心室流出道较少受累；增厚的内膜表面多较粗糙，弹力纤维稀少，排列杂乱。心室内膜纤维化增生粗糙及血流缓慢可致血栓形成。房室瓣与增生内膜粘连牵拉移位造成关闭不全。

▲ 心肌组织切片阿利新蓝染色，心内膜内皮层下纤维胶原组织沉积导致不规则心内膜增厚

心内膜弹力纤维增生症

心内膜弹力纤维增生症是以心内膜弹力纤维和胶原纤维增生为主的心脏疾病，多发于新生儿或婴幼儿（特别是6个月内的婴儿），是婴幼儿发生心力衰竭致死的主要原因之一。

1. 临床表现

该病的典型表现为平素健康的婴儿突然发生急性左心衰，约半数呈进行性加重，于数日或数周内死亡，急性发病者可产生心源性休克或猝死。多数患儿可出现各种心律失常，室颤是EFE患儿猝死的重要原因。

心腔内多有附壁血栓形成，左心室栓子脱落引起体循环栓塞，右心室栓子脱落可引起肺动脉栓塞。EFE患儿典型的左心衰竭，合并呼吸加快并呼吸困难、发绀，易误诊为肺炎并发心力衰竭。

2. 病理改变

病理变化主要为心脏扩大、心内膜增厚及心肌壁增厚，通常多限于左心室或以左心室为最明显，其次为左心房、右心房或右心室，乳头肌腱索及邻近瓣膜有时也可累及。心内膜的增厚常为弥漫性，表面光滑，均匀有光泽，呈乳白色或灰白色，有时也可粗糙。

镜检见病变主要限于心内膜，心肌及心外膜多无改变，心内膜极度增厚，胶原纤维及弹力纤维增生，弹力纤维染色示增生的弹力纤维与表面平行。心内膜与肌层分界清楚，少数病例可见弹力纤维向下伸入肌层。心内膜、心肌及心外膜内通常无坏死钙化、脂肪变性、瘢痕组织形成或炎细胞浸润等变化。[14]

▲ 移植心脏的大体和显微镜下切片。A，心脏移植标本，沿基底心室短轴平面切开，可见明显发白的心内膜增厚。B，HE染色：低倍镜下可见心内膜大量间质弹力纤维增生。

Löffler心内膜炎

嗜酸性粒细胞增多性心内膜炎，又称Löffler心内膜炎，本病多见于非洲热带地区，我国有散发病例报道。Löffler心内膜炎病因及发病机制尚未明确，多数学者认为其与血液中过多嗜酸性粒细胞直接浸润心内膜下导致心肌坏死和纤维化有关。

1. 临床表现

本病起病隐袭，病情进展缓慢，临床表现取决于受累的心腔和病变程度。如果累及右心室为主，其临床表现酷似缩窄性心包炎和三尖瓣关闭不全的表现，可出现体循环瘀血的右心衰竭表现，如下肢水肿、颈静脉怒张、肝肿大等。如果累及左心室为主，主要表现为左心衰竭，可出现劳力性呼吸困难，严重者可发生肺水肿和咯粉红色泡沫样痰。如果双侧心室受累，则产生全心衰竭的征象。此外，还可发生脾肿大、贫血、淋巴结肿大及消化系统受累的全身性表现。

临床上表现为以下特征时，应考虑本征：①无明确病因的心力衰竭伴二尖瓣、三尖瓣关闭不全，血流动力学酷似缩窄性心包炎；②骨髓粒细胞系统增生活跃，其中嗜酸性粒细胞比例增高；血常规显示嗜酸性粒细胞明显增高＞1.5×10⁹/L；③伴有心血管系统以外的脏器受累，例如与心力衰竭程度不相称的肝脾肿大、胃肠道症状、浅表淋巴结肿大、贫血等；④X线显示心尖闭塞。

2. 病理改变

病理特点是心内膜和内层心肌纤维化，内膜明显增厚，心肌顺应性降低，内膜下心肌坏死和嗜酸粒细胞浸润，临床上以右心室受累多见，左心室及心尖区也可受累，但从不侵犯瓣膜和腱索内膜。

早期可见嗜酸性心内膜炎、心肌炎和心包炎，伴有心肌坏死及心壁内动脉炎。坏死物被富含嗜酸性粒细胞的肉芽组织所清除吸收，最后形成瘢痕。受累心内膜可呈白色腱样组织改变，可并发附壁血栓。心包炎后期可发生纤维化钙化而形成所谓“铠甲心”。[14]

▲ 右心尖心室心肌内膜活检HE染色，显示心肌细胞变性和水肿，心内膜见嗜酸性粒细胞浸润

硬皮病

系统性硬皮病可引起心脏各部分结构胶原增生、纤维化进而出现相应的临床症状。

心肌纤维化是系统性硬皮病累及心脏的标志，临床表现为心肌纤维化所致的心肌肥厚，可导致因心肌舒张功能障碍而引起的如舒张压升高等一系列症状。

冠状动脉受累产生心肌缺血症状，心肌灌注不足多由心内膜小冠脉异常所致，而心外膜的冠脉则无异常。

心脏传导系统系统纤维化或缺血可导致各种心律失常，甚至猝死。

瓣膜受累可导致二尖瓣瓣叶增厚，二尖瓣腱索粘连缩短，二尖瓣脱垂所致的二尖瓣狭窄及反流，或主动脉瓣反流。

心包受累出现纤维素性心包炎、心包粘连、心包腔积液等心包疾病。[15]

糖尿病心肌病

糖尿病心肌病是糖尿病引起心脏微血管病变和心肌代谢紊乱所致的心肌广泛局灶性坏死。

早期通常表现为心肌顺应性降低和舒张期充盈受阻为主的舒张功能不全，晚期以收缩功能不全为主，易发生充血性心力衰竭。

Werner综合征

Werner综合征又称成人型早老症、成人早衰老化综合征及全老症，是一种罕见的常染色体隐性遗传件疾病。

该病患者幼年时身体及智力发育正常，常在青春期发病，其临床表现多样，常累及皮肤、结缔组织、神经系统、内分泌及代谢系统、免疫系统等，并常伴有肿瘤的发生。

本病以短身材、老人外貌、白内障、关节挛缩、提前停经及各种皮肤改变为特征。

心血管损害：几乎100%早年发生全身动脉硬化，常有冠状动脉硬化性心脏病所致的心绞痛、心律失常和心肌梗死，外周血管中层钙化和瓣膜钙化，可致主动脉瓣狭窄、关闭不全、舒张和收缩功能障碍、心力衰竭、脑血管意外、肾动脉和肠系膜动脉闭塞。

其他

Niemann–Pick病、肌原纤维肌病、转移性肿瘤累及心脏、类癌心脏病、蒽环类抗肿瘤药物和放射线引起的心脏损害及由肌节蛋白基因突变导致的特发性心肌病等均可引起RCM的发生。[16-20]

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