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过去十年间，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂使复发性套细胞淋巴瘤（MCL）的治疗与管理发生了剧变。BTK抑制剂如伊布替尼、阿可替尼（acalabrutinib）和泽布替尼显著改善了复发性MCL患者的预后且安全性良好，MCL患者的中位无进展生存期（PFS）约改善至2年。但几乎所有接受BTK抑制剂治疗的MCL患者，疾病最终仍会进展，此外，BTK抑制剂治疗后进展的患者预后较差，总生存期（OS）小于1年。免疫疗法在复发性MCL的治疗中具有关键作用。美国温什普癌症研究所Jonathon B. Cohen教授讲解了免疫疗法在BTK抑制剂治疗后复发的MCL中的治疗进展。

靶向CD19 CAR-T疗法

目前已有靶向CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）产品被FDA批准用于复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和MCL。靶向CD19 CAR-T产品Brexucabtagene autoleucel（brexu-cel）是基于ZUMA-2关键试验获批的，该试验结果表明68例先前接受过BTK抑制剂的复发性MCL患者，接受brexu-cel后总体缓解率（ORR）达到93%，其中67%达到完全缓解（CR）；随访3年，中位缓解持续时间（DOR）为28个月，中位OS为47个月。其他靶向CD19 CAR-T产品也在复发性MCL中进行了评估，如Lisocabtagene maraleucel在复发性MCL中取得了很好的缓解率，但目前尚未获批。Jonathon B. Cohen教授表示，基于上述结果，许多临床工作者考虑将CAR-T疗法用于BTK抑制剂治疗后进展的MCL患者，以及不太可能对BTK抑制剂产生长期反应的高危MCL患者。此外，异基因造血干细胞移植很少用于复发性MCL，但对某些MCL患者群体仍然很重要，例如伴TP53突变的MCL患者很难获益于自体造血干细胞移植，但可能获益于异基因造血干细胞移植，无病生存期（DFS）能得到延长。2021年发表于Transplantation and Cellular Therapy杂志的MCL细胞治疗指南共识建议CAR-T疗法后复发或未接受CAR-T疗法的复发难治性MCL患者接受异基因造血干细胞移植。

靶向ROR1的单克隆抗体及抗体药物偶联物

靶向ROR1单克隆抗体zilovertamab和抗体药物偶联物zilovertamab vedotin（ZV）可使复发性MCL患者获益。在一项zilovertamab联合伊布替尼的试验中，26例MCL患者的ORR达到81%。在一项ZV单药治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）的I期实验中，复发/难治性MCL患者的ORR能达到53%。Jonathon B. Cohen教授表示该类药物毒性较小，这也表明靶向ROR1治疗药物的单药或联合疗法可以显著改善复发/难治性MCL患者的预后。

靶向CD20和CD3双特异性抗体

用于几种B细胞NHL的靶向CD20和CD3的双特异性抗体药物正在开发中，目前该类药物在MCL中未得到大规模探索，但该类药物势必会影响淋巴瘤的治疗管理。一项试验表明，在奥妥珠单抗治疗后，靶向CD20和CD3的双特异性抗体药物glofitamab给药7天，能使29例先前接受过BTK抑制剂的复发性MCL患者ORR达到81%，其中67%为CR。此外，可皮下给药的靶向CD20和CD3双特异性抗体药物Epcoritamab在复发性MCL中也有不错的疗效，其他双特异性抗体仍在研究中。Jonathon B. Cohen教授表示该类药物能否取代CAR-T疗法或作为CAR-T疗法前后的额外治疗选择，需要进一步的试验观察。相较于CAR-T疗法，该类药物也有细胞因子释放综合征（CRS）和其他免疫介导毒性的风险，但严重程度较低。

总结

新型免疫疗法显著改变了复发性MCL的治疗前景，显著改善了此类患者的预后结局。在未来，更多的试验将会探索免疫疗法在MCL早期治疗中的作用，尤其是在高危患者中；此外还需要进一步研究明确BTK抑制剂、细胞疗法、新型抗体和双特异性抗体在MCL中合适的治疗顺序。

参考文献：

Jonathon B. Cohen. 2022 SOHO. EXABS-205-MCL.