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2025年5月12日，复旦大学附属妇产科医院遗传中心黄荷凤和徐晨明团队研发的多基因病胚胎植入前遗传学检测（Preimplantation Genetic Testing for Polygenic Disease，PGT-P）创新技术成果正式发表在Diabetes Research and Clinical Practice期刊。应用该技术首次中国范围内对2型糖尿病家族进行检测和遗传风险评估，优选2型糖尿病风险最低的胚胎进行移植并获得临床妊娠，并于2022年8月2日，在复旦大学附属妇产科医院手术室成功诞下一名男婴。

背景介绍

II型糖尿病（T2D）作为一种慢性内分泌疾病，其发病率在全球范围内不断攀升。据预测，到2045年，全球将有近7亿人受到T2D的影响。这一疾病不仅给患者带来长期的健康困扰，如心血管疾病、慢性肾病、神经病变和视网膜病变等严重并发症，还对全球医疗系统和经济造成了沉重负担。

T2D的遗传机制复杂，它并非由单一基因突变引发，而是涉及多个基因的微效作用以及环境因素和生活方式的共同影响。多基因风险评分（PRS）作为一种新兴的遗传风险评估工具，通过整合多个与疾病相关的基因变异位点，能够对个体的遗传易感性进行量化评估。然而，目前大多数PRS模型主要基于欧洲血统人群的基因数据开发，对于其他种族人群的预测准确性存在局限性。

为了解决PRS模型针对亚洲人群预测准确性低的问题，黄荷凤院士团队创新的提出采用多基因疾病遗传风险评估模型，结合家系遗传信息开发了一种家族特异性多基因级T2D风险预测模型（fsPGT-P），该模型以家系中无症状个体和T2D患者的基因型-表型相关性为权重，以实现对T2D更准确的多基因风险预测。2022年8月2日，全球首个应用家族特异性多基因级T2D风险预测模型（fsPGT-P）优选出来的2型糖尿病低风险试管婴儿在复旦大学附属妇产科医院顺利诞生。

研究结果

基于UK Biobank数据集的T2D多基因风险评分验证

基于一项包含26,676例T2D病例和132,532例欧洲血统对照样本的GWAS研究中鉴定的114个单核苷酸多态性（SNPs），开发了T2D多基因风险评分（PRS）模型（PRS114）。使用UK Biobank数据进行的独立验证显示，PRS预测分值结果与T2D风险之间存在显著相关性（图 1）。逻辑回归分析表明，PRS分布前1%的个体患T2D的风险比后1%的个体高5.20倍（95 % CI, 4.21–6.47; p < 2.2e-16）。

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图1. 基于UK Biobank数据集，PRS114模型显示T2D风险随着PRS百分位升高而升高

利用家族特异性多基因风险评分提升T2D风险预测性能

考虑到欧洲人群和东亚人群的遗传差异，基于该家族中T2D的表型、遗传信息和性别特征构建了家族特异性多基因风险评分（fsPRS）模型。若某个 SNP 的风险等位基因频率在病例组中高于无症状个体，则该 SNP 的家族权重定义为 2；若病例组中该 SNP 的风险等位基因频率低于无症状个体，则家族权重定义为 0.5；否则定义为 1。fsPRS 模型能够显著区分家族内的 T2D 患者与无症状个体（图 2）。例如，患者 II-5 最初的 PRS 百分位较低，但在调整家族基因型-表型相关性后，其 fsPRS 百分位升至 77.68 。

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图2 fsPRS模型对2型糖尿病（T2D）家系成员、试管婴儿胚胎样本、胎儿及新生儿风险预测结果

基于 PGT-P 技术筛选T2D风险最低的胚胎

对七枚胚胎活检样本进行非整倍体检测和fsPRS模型T2D风险评估。在检测为整倍体的三枚胚胎中（图3），胚胎 P_5977_1C 的T2D PRS百分位最低（59.01），与家族中的无症状个体相当（图2）。因此，该胚胎被选择移植。产前诊断证实胎儿为整倍体且T2D风险低，与无症状亲属的 fsPRS 特征一致（图2）。产后分析再次确认新生儿的T2D多基因风险低，与产前检测和无症状亲属的数据一致（图2）。出生后对婴儿进行了 16 个月的随访，结果显示其生长发育正常。

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图3 胚胎染色体非整倍体检测结果

结论

本研究首次证明了利用家系信息开发更精准的多基因风险预测模型及其在胚胎选择中应用的可行性。fsPRS 模型能够显著区分家族内的 2 型糖尿病（T2D）患者与无症状个体。通过该模型筛选出T2D风险最低的胚胎并移植后，新生儿表现出相同的最低T2D多基因风险，且经过 16 个月的随访显示生长发育正常。尽管存在实际局限性，但作为一项探索性研究，希望本研究能激发更多关于多基因胚胎筛查的伦理和科学意义的探讨。

复旦大学附属妇产科医院/生殖与发育研究院黄荷凤院士、徐晨明研究员和金丽主任医师为本文共同通讯作者，复旦大学附属妇产科医院/生殖与发育研究院徐晨明研究员、陈松长副教授为本文的共同第一作者。