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嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法的出现大大改善了难治性B细胞恶性肿瘤患者的临床结局。真实世界证据表明了CAR-T细胞治疗后的血液学毒性，这种毒性很常见，并在很大程度上引起了CD19 CAR-T细胞治疗后的感染并发症和非复发死亡（NRM）。血液学毒性在本质上是可以被延迟并且持续较长时间的，中性粒细胞的恢复通常呈双相性，间歇性恢复，随后第二次下降。临床上已经报道过严重粒细胞集落刺激因子（G-CSF）难治性再生障碍的病例，也有研究讨论过CAR-T前造血储备受损和炎症以及与细胞因子释放综合征（CRS）相关的细胞因子模式。

而对于难治性血细胞减少症，造血干细胞移植是最后的手段（无论是同种异体移植还是自体移植），但是其在CAR-T相关血液学毒性中的作用仍不明确。因此，研究者开展了一项回顾性观察性研究，在这项研究中，研究者描述了12例因重度CAR-T相关血液学毒性而接受造血干细胞输注的患者的临床特征、骨髓（BM）结果、植入和造血重建情况以及生存结局。

研究方法

研究纳入了12例接受靶向CD19 CAR-T治疗，伴重度CAR-T相关血液学毒性，并接受了干细胞输注的晚期B细胞恶性肿瘤患者（图1）。研究中干细胞输注的适应症为重度全血细胞减少症或长期接受G-CSF或输血依赖（持续性血细胞减少组）。

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图1

中性粒细胞植入定义为连续3天在没有生长因子的作用下达到持续绝对中性粒细胞计数（ANC）＞500/μL。血小板植入定义为血小板计数（PLT）＞20g/L和达到输血独立性≥7天。根据B细胞非霍奇金淋巴瘤的Lugano标准和前体B细胞急性淋巴细胞白血病的微小残留病（MRD）状态评估疗效。NRM定义为患者在CAR-T治疗后死亡，既往未出现疾病复发或进展。根据Kaplan-Meier估计值评估无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

研究结果

2019年4月-2022年3月，研究共纳入13例患者。1例患者因活动性感染和体能状态差而被排除。其中9例患者接受了axicabtagene ciloleucel治疗，2例患者接受了tisagenlecleucel治疗，1例患者接受了brexucabtagene autoleucel治疗。淋巴细胞耗竭时，患者的中位东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）为1（范围，0-2）。6例患者既往接受过造血干细胞移植，另外6例患者曾收集过自体外周血CD34+干细胞，但由于疾病进展，没有接受移植。患者的基线特征如表1所示。

表1

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重度中性粒细胞减少症和血小板减少症的中位持续时间为42天（图2A）。58%的患者出现重度感染，未观察到≥3级CRS。1例患者在输注后造血功能迅速恢复的情况下，在CAR-T治疗后第58天死于侵袭性真菌感染。CAR-T治疗后的BM检查显示9/9例患者出现骨髓细胞减少，3/9例患者出现T淋巴细胞增多。为了治疗中性粒细胞减少，所有患者均接受了G-CSF，50％的患者接受了促血小板生成素（TPO）受体激动剂（图2B），分别在中位17天和42.5天后开始。抗细胞因子治疗很少使用；患者输血依赖很常见。

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图2

造血干细胞输注在CAR-T治疗后中位69天进行。6例患者为重度全血细胞减少症，6例患者为持续性中性粒细胞减少症或血小板减少症。2例患者接受了＞1次的造血干细胞输注。9/12例患者的造血干细胞来源于自体，3例患者的造血干细胞来源于先前的同种异体供体，随后没有出现移植物抗宿主病。所有患者均未接受预处理化疗。5例患者接受了CD34+细胞分选。输注日中位ANC为0.5g/L，输注日中位PLT为27g/L。中位输注CD34+细胞总数为3.1×10⁶/kg。患者接受造血干细胞输注以及输注后的植入情况如表2所示。

表2

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最终在所有患者中观察到中性粒细胞植入，30天累积植入率为82%。可评价患者的中位至中性粒细胞植入时间为15天（范围：6-124天）。在7/9例患者中观察到血小板植入，1例患者在第二次自体造血干细胞输注后最终植入。可评价患者的中位至血小板植入时间为21天（范围：12-34天），30天植入率为60%（图3）。

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图3

患者的1年PFS率和OS率分别为46%和55%（图4E），与其他真实世界报告相当。中位PFS为6个月，中位OS为17个月。最佳总缓解率（ORR）和完全缓解（CR）率分别为92%和50%（图4F）。1年NRM为8%。

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图4

研究结论

该研究表明，对于CD19 CAR-T治疗后的持续性血细胞减少症，造血干细胞输注是临床上一种可行的策略，具有较高的植入率，大多数患者血细胞减少得到解决，患者的生存结局令人鼓舞。即使在未进行预处理化疗的情况下，中位植入时间也与已发表的造血干细胞移植的报告相当。

值得注意的是，4名患者在CD19 CAR-T细胞治疗之前表现出潜在的BM浸润，这表明即使在肿瘤细胞溶解后，微环境的变化也可能持续存在，并且可以通过造血干细胞植入来克服。潜在的BM疾病可能导致患者易感局部炎症，通过细胞因子或趋化因子抑制造血干细胞和祖细胞功能。在脓毒症中，炎症可以导致造血干细胞耗竭并诱导骨髓微环境的重塑。在这种情况下，干细胞解救可能使BM微环境从细胞因子风暴的炎症中恢复。

本研究存在一些相关的局限性。这是一项回顾性、非对照研究，仅限于少量患者，从而导致无法得出确切的结论。尽管缩短重度中性粒细胞减少症的时间可能会预防重度感染事件的发生，但早期干细胞解救的潜在获益仍不清楚。未来的前瞻性研究必须在更大的队列中探索治疗最佳时机和患者选择的问题，包括在高危患者中是否需要预先采集干细胞以便日后使用。

参考文献：

Rejeski K, Burchert A, Iacoboni G, et al.Safety and feasibility of stem cell boost as a salvage therapy for severe hematotoxicity after CD19 CAR T-cell therapy. Blood Adv. 2022 Aug 23;6(16):4719-4725. doi: 10.1182/bloodadvances.2022007776.